镇痛药分析教学课件

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1、镇痛药Analgesics疼痛作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映许多疾病的常见症状保护性警觉机能剧烈疼痛使病人感觉痛苦血压降低呼吸衰竭甚至导致休克危及生命解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体它只对慢性钝痛有良好的作用(牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛)无成瘾性成瘾性不能代替吗啡类使用麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生

2、“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂来源分类阿片生物碱类：吗啡半合成镇痛药：可待因全合成镇痛药：哌替啶内源性阿片样肽类结构和命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物吗啡Morphine结构特点部分氢化菲核和一个哌啶环、呋喃环五个环组成的刚性分子整个分子呈T型光学活性天然存在的Morphine为左旋体五个手性碳:C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C-14R乙胺链乙胺链与C-5、6、14-H顺式乙胺链与C

3、-4，5的氧桥反式环的并合B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式发展--Timeline1804提取分离得Morphine1847确定分子式1927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型C18H22NO31.酸碱性叔氮原子呈碱性-能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等中国药典：盐酸盐3位酚羟基显弱酸性可与NaOH溶液成盐溶解不与NH4OH成盐溶解Morphine为两性物质理化性质双吗啡（伪吗啡）2.还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条件下均易被氧化变色pH3~5，充N2，加

4、抗氧化剂N-氧化吗啡毒性大—避光密封保存3.脱水及分子重排酸性溶液中加热生成阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂具邻苯二酚结构易被氧化可被稀硝酸氧化为邻苯二醌呈红色4.吗啡的鉴别反应a,中性三氯化铁试液—蓝色b,甲醛硫酸试液—蓝紫色（Marquis反应）c,钼硫酸溶液—紫色-蓝色-绿色（Frohde反应）吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射羟基：60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合-3，6-Oglu被认为是产生镇痛的主要形式1%脱甲基为去甲基吗啡去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经

5、肾脏排出作用镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药半合成镇痛药--吗啡结构中官能团的改变1）成醚：C3位甲醚化镇痛活性为吗啡的20%适用于中度疼痛中枢麻醉性镇痛药和镇咳药轻度成瘾性2）酰化：C3，C6位二乙酰化成瘾性、毒性大大↑作用↑，成瘾性↑3）氧化：C3位甲醚化4）引入C14位羟基如氢吗啡酮引入C14位羟基，作用↑，成瘾性不增加。5）N上甲基被取代：6）分子内引入C6~C14内乙烯桥高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡1000倍1.2万倍20-30倍，部分激动剂成瘾性↓构效关系A、D环为基本结构全合成镇痛药1）吗啡喃类吗啡结构中基本骨架的改变--得到

6、四个结构类型镇痛效力4倍于吗啡镇痛效力4倍于吗啡，成瘾性小五元环并不是必须的2）苯吗喃类镇痛作用与副作用明显分离，成瘾性小。部分激动剂作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用镇痛-效力为Morphine三分之一副作用小，成瘾性小第一个应用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药喷他佐辛Pentazocine镇痛新3）哌啶类4－苯基哌啶类如：哌替啶（度冷丁）4－苯氨基哌啶类如：芬太尼盐酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐相当于MorphineA、D环类似物理化性质对光不稳

7、定易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄应避光密闭保存酸碱性水溶液pH4.5~5.5与碳酸钠溶液作用，析出游离碱水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏肝脏代谢主要代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄作用和特点用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短常用于分娩镇痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果较Morphine好反构酯α－甲基取代物哌替啶的结构改造镇痛作用与吗啡相当，起效快，作用时间短镇痛作用较吗啡强，毒性亦大N－取代基的改变N-苯烃

8、基取代镇痛作用一般较N-甲基强4）氨基酮类（苯丙胺类）盐酸美沙酮为