亚油酸修饰普鲁兰自组装胶束作为药物载体地研究

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1、大连理工大学学位论文独创性声明作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。学位论文题目：亟z盘剜醯蚴蔓垒之匿纽童龇垄盏勉霉箍鱼弹宝作者签名：盏脸日期：丝丝年—丘月—位日大连理工大学硕士学位论文摘要在恶性肿瘤的化疗

2、过程中，化疗药物缺乏对肿瘤的选择性，并且存在严重的副作用，降低了治疗效果。然而纳米药物载体能够改变药物的体内分布，对肿瘤组织具有靶向性，可延长药物的作用时间，降低毒副作用，在肿瘤的治疗领域具有良好的应用前景。本文将亚油酸(Linoleicacid)通过酯化反应偶联到普鲁兰多糖(Pullulan)长链上，获得两亲性聚合物PULAl、PULA2和PULA3。通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)和核磁共振氢谱(1H№偶)对聚合物的化学结构进行表征，采用透析法制备自组装纳米胶束PULA，芘荧光探针法测得纳米

3、胶束PULAl、PULA2和PULA3的临界胶束浓度(CMC)分别为70，62和50gg／mL，动态光散射(DLS)及透射电镜(TEM)结果显示纳米胶束PULA呈球形且均匀分布，粒径在80。l～156。8nm之间，体外溶血实验表明该纳米胶束具有低溶血率，表现出良好的生物相容性。以抗癌药物阿霉素(DOX)为模型药物，通过透析法制备了载药纳米胶束PULA／DOX，纳米胶束PuLA3／DOx的载药量和包封率分别达8．05％和88．6％。载药纳米胶束PULA／DOX在pH=7．4的磷酸缓冲液(PBS)中持

4、续释放DOX达96h以上，DOX的累积释放量在43％～55％之间，并且DOX的释放速率随释放介质pH的降低逐渐加快，该纳米胶束的pH敏感性有利于提高DOX在肿瘤组织的累积释放量。通过荧光显微镜和流式细胞仪检测MCF．7和SMMC．7721细胞对纳米胶束PULA的摄取情况，结果表明纳米胶束PULA能够携带大量的DOX进入细胞；抑制剂处理后的细胞摄取实验表明PULA纳米胶束主要通过耗能的、肌动蛋白聚合介导的内吞作用进入细胞；纳米胶束PULA2／DOX对细胞周期影响的结果显示该载药纳米胶束主要将MCF．

5、7和SMMC．7721细胞阻滞在S期，并且致使部分细胞出现凋亡；纳米胶束PULA进入细胞后的传递途径及分布结果表明纳米胶束PULA携带DOX经过内吞作用进入细胞后，传递到溶酶体中，在溶酶体内释放出来的DOX逐步迁移到细胞核发挥抗癌效果：细胞毒性试验表明空白纳米胶束对Raw264．7和HEK293正常细胞均没有毒性，载药纳米胶束PULA／DOX对MCF．7和SMMC一7721细胞的毒性呈现时间和浓度依赖性；PULA2肥OX纳米胶束的体内药物代谢结果表明PULA纳米胶束能够延长DOX在血液中的保留时间

6、，维持血液中DOX的含量在较高浓度。综上所述，PULA纳米胶束是一种新型的具有良好生物相容性的载体材料，有望在癌症治疗领域作为疏水抗癌药物DOX的传递载体。关键词：普鲁兰多糖；亚油酸；两亲性分子；自组装纳米胶束；药物传递系统亚油酸修饰的普鲁兰自组装胶束作为药物载体的研究Self-assembledMicellesofLinoleicacid．ModifiedPullulanandTheirApplicationasDrugCarrierAbstractDespitethediscoveryandd

7、evelopmentofanticancerdrugsforthetreatmentofcancers，theirclinicaloutcomeshavebeendisappointingduetothelackofmrnorselectivityandseveresideeffect．Wllile，nanoparticlescanchangedrugbiodistributioninthebody，targetdrugtotLlmortissue，prolongcirculationtime，a

8、ndreducethetoxiceffect，therefore，thenanoparticlesarepromisingincancertherapy．Amphiphiliclinoleicacid①A)modifiedpullulanpolymersweresynthesizedbytheformationofesterlinkagesthroughEDC-mediatedreaction．Threekinds0fPULApolymers(PULAl．PULA2andPULA3