新型壳聚糖修饰纳米硅作为水难溶性药物卡维地洛口服缓释载体的研究

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1、题目：新型壳聚糖修饰球状纳米硅作为水难溶性药物卡维地洛口服缓释载体的研究摘要：制备一种新型球状纳米硅（SNM）和壳聚糖修饰球状纳米硅（CTS-SNM）以进行利用壳聚糖调节药物从多孔硅的释放速率及制备口服缓释药物载体的可行性研究。为实现此目标，我们合成了球形纳米硅基质（SNM）和表面连有壳聚糖链的球形纳米硅基质（CTS-SNM）。使用溶剂蒸发法将药物卡维地洛分别包进SNM和CTS-SNM中。采用扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、氮吸附、X射线衍射（XRD）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）等方法对药物载体和载药复合物的理化性质进行系统研究。研究发现了，

2、在模拟胃肠液中CTS-SNM结构发生改变药物体外释放行为与壳聚糖的溶胀作用两者间的关系。并且我们还进行了药代动力学和生物利用度方面的研究。结果表明，造成药物缓释的两大主要因素是：SNM的强分散效应和由于壳聚糖溶胀产生的阻塞效应。壳聚糖在酸性环境下具有溶胀性在相对碱性环境下具有收缩性，这使得壳聚糖在模拟胃肠液中可调节药物的释放。体内实验显示：利用SNM为药物载体时，卡维地洛（CAR）的生物利用度比商业胶囊的提高了182%。CAR-CTS-SNM与商业胶囊相比，CAR的药峰时间推迟了3.4h且生物利用度有轻微的提高。我们认为此次对于SNM和CAR-CTS-SNM的研究将有助于提高聚合

3、物和无机材料在药物方面的应用，并且可以带动水难溶性药物的缓释、速释口服药物传递系统的设计。关键字：纳米硅，壳聚糖，药物传递，缓释，水难溶性药物，卡维地洛引言纳米技术的最新进展为我们提供了许多形状、大小高度可控的纳米材料，以及许多有趣的性质。这些材料有许多生物医学方面的应用，从疾病的诊断到新型疗法的开发。特别是由于二氧化硅表现出的优异的物理性能和表面易修饰性，介孔二氧化硅的发现被认为是材料科学研究的一个里程碑，全世界都在关注于使用二氧化硅作为一种有效的制剂方法并通过对其表面进行功能化修饰以提高水难溶性药物的溶出率及调节药物的释放。到目前为止，除了已确定的系列纳米硅材料如MCM或SB

4、A型，我们团队已开发出一系列应用于制药领域的具有多种形态和孔隙结构的新型纳米二氧化硅基质，如：球形介孔二氧化硅纳米粒、介孔泡沫二氧化硅纳米粒和3D大孔二氧硅。但是，先进的药物传递系统需要更加精确的药物载体以应答生物及环境的刺激从而调节药物的释放及吸收性能。因此，我们做了许多努力来探索一种具有理想性质的新型药物载体以实现所谓的智能药物传递，例如靶向或缓释药物传递系统。在这篇文章中，如何将二氧化硅的良好性能与所需的新型药物传递系统结合起来是所有致力于药物传递系统研究的科学家们的一个新课题。众所周知，对许多药物来说粒径的减小可以增加其溶解速率，这一方法在制药企业中已使用了许多年。不同于

5、传统的通过表面活性剂或聚合物固定药物颗粒制备纳米制剂的方法，介孔二氧化硅可以将药物保持在大小范围在2-50nm的较小空间内，并且可以使药物有效分散并处于一种无定形或微晶状态。同时，二氧化硅的刚性多孔结构为具有更高自由能和更大分子运动性的药物纳米粒子提供了更加稳定的环境。毋庸置疑，使用纳米二氧化硅药物纳米化技术可提高药物的稳定性并提高药物的溶出速率。此外，多孔网状结构上分布的硅烷醇基使其易于进行化学改性或聚合物涂层，因此功能改性后的二氧化硅具有良好的性能可应用于新型生物材料应用方面。一般来说，二氧化硅的表面改性既可以用化学方法也可以使用物理方法。改性剂和二氧化硅纳米粒子间的化学相互

6、作用非常强烈，而基于物理相互作用的表面修饰常借助于改性剂的活性基团与硅胶的硅烷醇基间的氢键作用或其他作用力。在许多硅胶表面修饰改性的方法中，聚合物涂层是一种可以扩展硅胶粒子性能的方法。生物相容材料作为很有前景的材料在生物医学应用方面引起了很多关注，例如药物或大分子的缓释、PH感应药物释放和组织靶向给药。但是，将二氧化硅的药物分散效应与聚合物的阻滞作用相结合以控制水难溶性药物的释放速度的报道几乎没有。我们将在此首次介绍将壳聚糖接枝二氧化硅（CTS-SNM）用作一种有效的药物载体，并对利用多孔二氧化硅的分散效应、壳聚糖溶胀性来控制药物释放速率以实现水难溶性药物的口服缓释传递进行可行性

7、分析。为了实现这一目标，我们合成了一种球形纳米二氧化硅基质（SNM），接着通过后续的合成向二氧化硅的表面引入了壳聚糖链。利用溶剂蒸发法分别用SNM、CTS-SNM包载卡维地洛这一典型的BCSII药物。采用SEM、TEM、氮吸收、XRD、低温DSC、TGA和紫外分析对药物载体和载药复合物的理化性质进行系统的测定。研究壳聚糖接枝二氧化硅在模拟胃肠液中的结构变化及壳聚糖的溶胀性与药物体外释放性能间的关系。对标准大鼠进行体内测试进行药物的生物利用度及药代动力学研究。我们相信此次研究中制备