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1、http://www.paper.edu.cn壳聚糖作为抗肿瘤药物载体的研究进展112张宏亮，邬思辉，苏政权1.广东药学院药科学院，广东广州(510006)2.广东药学院公共卫生学院，广东广州(510006)E-mail：zhl198320@163.com摘要：目的介绍壳聚糖作为药物载体在抗肿瘤领域应用概况。方法查阅最新国内外相关文献资料,进行分析和归纳。结果壳聚糖载抗肿瘤药物在各类具体药物中的应用取得了很大进展。结论用壳聚糖载抗肿瘤药物制成不同的剂型,可以有效解决抗癌药所具的低效、高毒、无选择性等问题,具有很大的研究开发潜力和良好的应用前景。关键词：壳聚糖；抗肿瘤药物；药物
2、载体中图分类号：R94文献标识码：A1.引言壳聚糖(chitosan,CS)是甲壳类动物(如虾、蟹)、昆虫和其它无脊椎动物外壳中的甲壳质(chitin)经脱乙酰化制得的一种天然高分子多糖体,由氨基葡萄糖经β-1,4-糖苷键连接而成,是自然界中唯一的碱性多糖。由于壳聚糖同时具有游离的氨基和羟基,故具有无毒、可生物降[1]解、生物相容性好等特殊的生理活性,在医药领域得到了广泛应用。抗肿瘤药物对肿瘤组织和正常细胞几乎无选择性,普遍存在疗效低、毒性大、转移灶难以控制、患者用药顺应性差等问题。因此,抗肿瘤药物传递系统已成为药剂学领域的研究重[2]点和热点。其中靶向传递系统(target
3、ingdeliverysystem)和缓控释传递系统(sustained-releaseandcontrolled-releasedeliverysystems)已被证明可有效降低抗肿瘤药物的不良反应,提高临床[3]疗效和患者用药的顺应性。壳聚糖作为抗肿瘤药物的载体,制成微球、微囊、纳米粒、水凝[4][5]胶、埋植剂、聚合物胶束等不同的剂型在体内可达到靶向和缓释的作用。2.包载化学类药物2.15-Fu[6]1957年Duschinsky等人首次合成了氟尿嘧啶,同年Heidelberger等证明其具有抗癌活性,[7]很快用于临床。5-Fu属细胞周期特异性药物,它通过阻碍RNA、
4、DNA及蛋白质的生物合成发挥抗癌作用,具有抗瘤谱广,疗效显著等特点,但5-Fu选择性小,体内代谢快、有效期短,具有骨髓抑制及胃肠道等毒性反应,因而其临床应用受到限制。采用新型的药用辅料壳聚糖将其制成不同的剂型,可以大大减少其不良反应。[8]李和平等用乳化交联法制成壳聚糖-5-氟尿嘧啶微球,采用紫外-可见光谱对其药物释放性能进行了研究。研究结果表明,CS-5-Fu微球外形为比较规整的球形,粒径在14µm之间,分布均匀,包封率为46.7%。在pH=7.2的磷酸盐缓冲溶液中,CS-5-Fu微球在30h内的累积释药率为[9]60.4%,具有明显的缓释作用。Yan等用N-琥珀碱壳聚糖制
5、成纳米粒来包载5-Fu,发现其对[10]Sarcoma180肿瘤细胞具明显的杀伤作用,并且细胞毒性大大降低。Zheng等用壳聚糖和聚天冬氨酸制备非化学计量的聚电解质复合纳米粒子,缓慢滴加壳聚糖到聚天冬氨酸中得粒径在85-300nm之间的粒子;用其包被5-Fu,体内体外实验表明5-Fu具有明显的缓释效应,且溶解度和曲线下面积(AUC)都增加了4倍。2.2蒽醌类药物-1-http://www.paper.edu.cn[11]这类药物主要通过影响拓扑异构酶Ⅱ的活性而发挥抗肿瘤作用。Mitra等用壳聚糖包裹阿霉素与葡聚糖的交联物,制成可生物降解、生物相容性好的纳米粒。此种微粒的直径在
6、(100±10)nm时,对肿瘤组织有良好的靶向性,且大大降低阿霉素的毒副作用,同时也增强了治[12]疗效果。Zhao等用戊二醛交联法制备中空的壳聚糖藻(朊)酸多分子层微粒体,体内体外实[13]验均表明,经包裹的阿霉素具有更强的抗肿瘤活性。Lu等用壳聚糖纳米粒包载米托蒽醌,其平均粒径为75nm,包封率和载药量分别为(97.57±1.00)%和(9.78±0.10)%,体外实验表明其具有明显的缓释效应且无突释。2.3顺铂类顺铂为无机金属铂的络合物,为细胞周期非特异性药物,它可以引起DNA复制障碍,从而[14]抑制癌细胞分裂。Otsuka等用70%脱乙酰度的壳聚糖溶于0.1mol/
7、L盐酸,加顺铂于溶液中,然后加入磷酸甘油酯,制成粘膜吸附性的溶液。用其作为一种载体来治疗结肠癌,显示了良好[15]的效果。Cafaggi等用正离子的壳聚糖与负离子的藻(朊)酸盐顺铂复合物通过静电作用形成纳米粒,结果显示,小粒径和低zeta电位的粒子在对人类A549细胞有更强的作用,同时也能促使A2780细胞的凋亡。2.4维生素类全反式维甲酸(ATRA),即维生素甲酸,作用特点是通过肿瘤生长因子的自分泌过程,促进细胞分化,从而对多种化学致癌物的诱癌过程有显著抑制作用,降低肿瘤的发生率。[16]Jeong等
