壳聚糖及其衍生物作为药物载体研究进展

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1、http://www.paper.edu.cn1壳聚糖及其衍生物作为药物载体研究进展12邬思辉，苏政权1广东药学院药科学院，广州(510006)2广东药学院公共卫生学院,广州(510006)E-mail:wsh2709@163.com摘要：壳聚糖及其衍生物是一种资源丰富、可生物降解的天然聚合物，具有生物相容性、高电荷密度、无毒性和粘膜粘附性，广泛应用于生物医学和药物制剂领域。本文分别从壳聚糖及其衍生物在大分子药物载体、缓控释制剂及不同部位给药系统中应用进行了综述，表明壳聚糖及其衍生物是一种优良的药物传递载体和新型药用辅料。关键词：壳聚糖；衍生物；药物载体；缓

2、控释制剂；给药系统1．引言壳聚糖(chitosan，CTS)也称甲壳胺，是地球上仅次于纤维素的第二大生物多糖,其化学结构是D-氨基葡萄糖通过β-1，4-糖苷键结合而成，是甲壳素(chitin)的脱乙酰衍生物。凡[1]能溶于1%乙酸或1%盐酸的甲壳素可称为壳聚糖。CTS具有无毒、无刺激性、无致敏性和无致突变作用，是具有良好生物相容性和生物降解性的多聚阳离子，在药剂学领域的应用极为活跃，是天然的阳离子型给药载体。CTS作为药物载体可以控制药物释放、延长药物疗效、降低药物毒副作用，可以提高疏水性药物对细胞膜的通透性和药物稳定性及改变给药途径，还可以加强制剂的靶向给

3、药能力。2．大分子药物载体生物大分子药物(如多肽、蛋白类、基因、酶类药物等)的口服给药往往存在多种制约因素，如：生物利用度低，容易失去活性，难以穿过体内屏障，口服基本无效等。壳聚糖及其衍生物具有增强穿透作用及酶抑制作用，及已被证实的生物黏附特性和生物可降解性，使其成为生物大分子药物优良运送载体，并可增加此类药物在体内的吸收。2.1疫苗微球制备技术在口服疫苗给药过程中被广泛应用，壳聚糖微球作为口服疫苗载体具有许多优良性能，必将成为口服疫苗载体的首选对象。[2]Jaganathan等利用乳化交联法制备载有破伤风类毒素(TT)的壳聚糖微球，粒径小于10μm，稳定剂

4、海藻糖能够保持抗原蛋白质的活性，微球的包封率也从未加入海藻糖前的40%[3]提高到90%。VanderLubben等制备出载白喉毒素的壳聚糖微球，载药量和包封率分别为[4]25%和100%。Chew等利用壳聚糖在微酸环境中带正电，很容易与带负电的DNA相互作用的特性，成功地将壳聚糖微球作为口服DNA疫苗传递系统。2.2蛋白质[5]Wang等是第一个利用膜乳化技术制备尺寸均一壳聚糖微球，其微球作为牛血清白蛋白(BSA)蛋白质药物的载体，研究了微球的体外释放、pH值、微球直径、交联度和BSA的[6]浓度等因素对微球负载率和释放行为的影响。Bhattarai等通过

5、在壳聚糖主链上嫁接适当数量的聚乙二醇(PEG)制备壳聚糖注射热凝胶，研究BSA蛋白质药物的体外释放。结果表明含有高于40%PEG嫁接壳聚糖形成的共聚物水溶液，体温下转化为半固体水凝胶，开始5h1本课题得到广东省科技计划项目（项目编号：2006B37001006）的资助-1-http://www.paper.edu.cn暴释药物，后蛋白质从水凝胶中能获得达70h稳定的线性释放。[7]Chen等研究了两种模型蛋白质BSA和牛血红蛋白(BHb)被N-三甲基壳聚糖氯化物(TMC)纳米粒负载和释放特征，评价了不同季铵化程度的TMC对纳米粒理化性质和释放度的影响，结果表

6、明TMC纳米粒对BSA有高的负载率(95%)而对BHb有低的负载率(30%),低季铵化程度的TMC纳米粒表现为粒子大小增加、zeta电位下降和低的药物释放度。Prego[8]等考察了粘膜粘着剂壳聚糖纳米粒、包裹油相壳聚糖纳米囊、包裹液相壳聚糖纳米粒三种处方分别对大分子药物(如蛋白质)肠吸收的影响。2.3基因壳聚糖作为良好的基因传递系统，有利于使配位过程中的DNA可能受到的破坏最小化。而且装载DNA的壳聚糖微粒在储存时较为稳定,近年来壳聚糖纳米粒作为基因药物载体研究领域倍受关注。[9]Yoo等通过疏水性乙二醇壳聚糖(HGC)和疏水性DNA的疏水反应形成DNA纳

7、米粒。随着HGC含量的增加，DNA的包封率增加而HGC纳米粒尺寸减小，HGC纳米粒表现较小细胞毒性，促进了COS-1细胞的内吞吸收。在血清中，HGC纳米粒在增加体内和体外的转[10]染率方面起到重要作用。Haas等使用盐酸壳聚糖、不同季铵化程度的三甲基壳聚糖(TMC)及聚乙烯醇(PVA)的混合物作稳定剂，通过乳化分散喷雾法制备聚羧基乙酸内酯(PCL)微粒，研究了微粒大小、zeta电位、表面形态学、细胞毒性和转染率。结果表明，PCL纳米粒有温和毒性，单组分的高季铵化TMC(取代度为66%)作稳定剂有显著毒性，在NP(纳米粒):DNA为3:1下形成稳定络合物，D

8、NA纳米粒在COS-1细胞中表现较高的转染率。[11