卡维地洛缓释胶囊的临床研究及其特点

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1、卡维地洛缓释胶囊的临床研究及其特点冯秀玲张磊许维红孙忠【关键词】卡维地洛缓释胶囊;药代动力学与临床研究特点;研究进展卡维地洛(Carvedilol)为肾上腺素受体阻断剂，可阻断α1和β受体，无内在拟交感活性，在高浓度时尚具有钙拮抗作用。该药具有极强的抗自由基、抗氧化损伤作用，并有调节代谢紊乱、阻止平滑肌细胞增殖及抑制心肌细胞凋亡等作用，临床广泛应用于高血压、心衰、心肌梗死后左心室机能障碍的治疗，并证明有多方面的心脏、血管保护作用，能显著降低心血管患者发病率和死亡率，具有广阔的研究和应用前景[1～4]。　　临床常用的卡维地洛为普通片剂，其用法为1日2次[1～3

2、]。普通片剂口服吸收迅速，生物利用度约30%，首过效应显著，主要不良反应有头晕、头痛、乏力及可能发生心动过缓[4]。本文综述了卡维地洛缓释胶囊临床药物动力学与临床研究的特点及国外多中心临床研究进展。　　1卡维地洛缓释胶囊的临床药物动力学特点10　　1.1相对生物利用度[5]　　卡维地洛缓释胶囊的相对生物利用度与卡维地洛片相同。同卡维地洛片相比，卡维地洛缓释胶囊的R(+)-和S(-)-卡维地洛的AUC(0-t)分别提高了10%和19%，而其Cmax提高约9%。　　卡维地洛缓释胶囊的延迟释放特点明显，服用卡维地洛缓释胶囊后R(+)-和S(-)-卡维地洛的tmax

3、比卡维地洛片大约延长3.5h。　　1.2食物对口服吸收的影响[4]　　在健康志愿者中进行了研究。分别在标准餐(n=19)、高脂肪餐(n=20)、空腹(n=19)、标准餐(以果汁服用药物颗粒，n=20)后给予卡维地洛缓释胶囊80mg。　　1.2.1高脂肪餐组同标准餐组相比　　AUC和Cmax有较小程度增加(<20%)。高脂肪餐组给药后没有药物倾卸(dosedumping)现象。　　1.2.2空腹用药与标准餐后用药相比10　　AUC和Cmax平均分别降低了27%和43%。空腹给药的暴露量较低可能与卡维地洛在下胃肠道的吸收较差有关。　　1.3个体内和个体间差

4、异[5]　　20例年轻健康受试者在晨间连续2次接受单剂量卡维地洛缓释胶囊，其个体内差异评估与服用卡维地洛片的结果进行了比较，两种制剂的AUC和Cmax的个体内差异是相同的。　两个交叉、重复剂量研究结果表明，两种剂型的AUC和Cmax个体间差异是相同的。　　1.4　血压患者的多剂量药物动力学[6]　　在一个随机、交叉研究中，78例高血压患者给予卡维地洛片(1日2次)或等效剂量的卡维地洛缓释胶囊，至少用药7天。卡维地洛缓释胶囊的延迟释放特点明显，其两个异构体的tmax同片剂相比都延迟大约3.5h。　　在所有剂量水平，两种剂型的R(+)-卡维地洛和S(-)-卡维地

5、洛的PK参数是相同的。卡维地洛缓释制剂的稳态表现与卡维地洛片等效。10　　1.5　衰患者和心梗后左心室肥大患者的多剂量药物动力学[8]　　173例轻到重度心衰患者或无症状心梗后左心室肥大患者服用卡维地洛片后，分别给予等效剂量的卡维地洛缓释胶囊，连续14天。结果两种制剂的R(+)-、S(-)-卡维地洛的平均稳态浓度-时间概况相同，卡维地洛缓释胶囊的延迟释放特点明显。在所有剂量水平，两种制剂的R(+)-、S(-)-卡维地洛的药代参数相同。两种制剂生物等效。　　1.6pH对卡维地洛缓释胶囊的影响　　在23例健康志愿者中评估了重复口服质子泵抑制剂对单剂量口服卡维地洛

6、缓释胶囊的影响。同单独服用卡维地洛缓释胶囊相比，接受泮托拉唑+卡维地洛的患者其AUC平均大约高3%～4%，Cmax大约平均高10%，两种给药的平均tmax相同。因此，卡维地洛缓释制剂不会因同服影响胃pH的药物而改变其吸收特点。　　2卡维地洛缓释胶囊的临床研究及其特点　　2.1　安慰剂对照的高血压治疗研究[7,9]10　　在实质性高血压患者中进行了一项双盲、随机、安慰剂对照、平行组的多中心研究，比较了3个剂量的卡维地洛缓释胶囊与安慰剂的降压效果。67个中心的338例患者随机分到卡维地洛缓释胶囊20mg组(n=87)、40mg组(n=78)、80mg组(n=88

7、)或安慰剂组(n=85)。4周清洗期后，患者连续用药6周(包括上调期)。　　研究的主要终点是平均24hDBP值(动态血压监测ABPM获得)。在扣除安慰剂的变化后，20mg、40mg、80mg组的平均DBP变化分别为-4.03mmHg(95%可信限，-6.41到-1.65;P=0.001)，-7.56mmHg(95%可信限，-9.95到-5.16;P<0.0001)，-9.19mmHg(95%可信限，-11.59到-6.79;P<0.0001)。　　对于DBP，经安慰剂校正的谷/峰比值分别为：20mg组0.730，40mg组0.641，80mg组0

8、.649。对于SBP，相应的比值分别为0.593、0