卡维地洛的药理及临床研究进展

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1、卡维地洛的药理及临床研究进展中国新药与临床杂志1999年第4期第18卷综述作者：吕艳青周际安曾繁典单位：同济医科大学临床药理研究所，湖北武汉430030关键词：卡维地洛；高血床；心绞痛；充血性心力衰竭摘要卡维地洛是新的第3代肾上腺素B受体阻断药，具有a和B受体阻断、钙拈抗、抗氧化、抗细胞增殖及保护细胞等作用。可用于高血压、心绞痛、充血性心力衰渴的治疗,能显著降低充血性心力衰竭病人的死亡率。木文着重介绍了非选择性肾上腺索B受体阻断药卡维地洛的药理作用、临床应用研究进展等。卡维地洛(cai-vedilol)可非选择性阻断肾上腺素P受体(简称3受体),且可阻断肾上腺素

2、a受体(简称a受体)，是第3代B受体阻断药的一种新产品，由Wiedemann合成并申请了专利，1979年与徳国Boehringermannheim公司联合开发，1985年开始用于临床。该药难溶于水，易溶于含醋酸的N・N・二甲基甲酰胺等有机溶剂，分子量为406.5［1］。药理作用1a和B受体阻断作用［2］1」受体阻断作用卡维地洛1ug/kg静脉注射可抑制异丙肾上腺素诱导的家兔、犬、大鼠心动过速,其ED50分别为138Hg/kg,62ug/kg和1001ug/kg;可剂量依赖性地降低清醒犬的血压及运动诱发的心率增快［11在豚鼠离体心房肌标木上，卡维地洛能竞争性扌吉抗

3、异丙肾上腺索诱导的正性心率作川，使异丙肾上腺索的量效曲线平行右移，PA2=9.03±0.17。1.2B2受体阻断作用卡维地洛能竞争性抑制异丙肾上腺素诱导的豚鼠离体支气管平滑肌(用1umol/L氨甲酰胆碱预收缩)舒张,PA2=9.03±0.11［2］。该值与其作用于B1受体的PA2值相同，说明卡维地洛阻断B1和B2受体的作用是非选择性的。1.3a1受体阻断作用卡维地洛在离体、在体条件下都能竞争性阻滞a1受体。给毁脊髓人鼠卡维地洛().3mg/kg,iv,可显箸拮抗a1受体介导的对西拉陀咻(cirazoline)的缩血管反应；在低浓度时(10-8〜10-7mol/L

4、)［3］即可明显松弛实验大鼠主动脉条，并能竞争性地拈抗去甲肾上腺素诱导的家兔主动脉条的收缩，PA2=7.97±0.11［2］。2钙通道阻滞作川卡维地洛能剂量依赖性地抑制70nmol/L钾离子除极所引起的人鼠了宫收缩(此收缩是由细胞膜上的62+通道开放所致)，其ED50为(7.65±0.62)pmol/L;将家兔主动脉条置无Ca2+液中培养，卡维地洛(浓度＞1umol/L时)可抑制该纽织对CaC12的收缩反应。在報体动物模型(毁脊髓大鼠)，静脉注射卡维地洛1mg/kg可明显抑制Bay-K-8644(Ca2+通道兴奋剂)引起的血管收缩。3抗细胞增殖作用卡维地洛(10

5、・7〜10・5mol/L)可剂量依赖性地抑制血小板源性生长因子所致的人肺平滑肌细胞的增殖、迁移，IC50为3umol/L;1mg/kg,ip,bid,可抑制大鼠主动脉气球扩张术后新血管内皮过度形成［4］。4抗氧化和自由基清除作用卡维地洛本身及其在体内的代谢产物SB209995及SB211475［5］是强人的抗氧化剂和自由棊清除剂，能抑制氧白由基介导的脂质过氧化和细胞毒ft(lC50=0.15umol/L)［5］,防止口细胞粘附到血管平滑肌细胞，保护血管内皮不受黄嚓吟氧化酶及屮性粒细胞的损伤(EC50=0.19umol/L)［6］。5对心肌组织及神经元保护作用卡维

6、地洛(1200mg/kg混入高胆固醇饲料，饲养人鼠8wk)iiJ'保护高胆固醇血症家兔主动脉内皮功能，减轻缺血再灌注所致的心肌坏死，减少中性粒细胞在受损心肌纽织处聚集［6］；卡维地洛1mg/kg口J减少大鼠、猪和犬等动物心肌梗死模型的梗死面积46%〜89%［7］；此外，它能剂量依赖性地抑制经谷氨酸盐介导的人鼠小脑颗粒细胞神经元的细胞毒性(IC50=l.lnmol/L)［8］o临床应用1治疗髙血压系卡维地洛最初的临床川途，适川于轻、屮度原发性高血压，与其他B受体阻断药及降压药相比，卡维地洛具如下特点。1.1疗效快而持久本品口服后的最初2h内，降压作用最强，这与其血

7、药浓度达峰时间一致。一次口服给药(25〜50mg),降压作用可维持24h。1.2不影响重要脏器血流经血管造彩证实的17名冠心病病人，静脉注射卡维地洛5mg?［9］,不影响冠状动脉血流及阻力；10名有■过卒中史的病人，每日1次口服卡维地洛20mg［10］,不影响脑血流及其自身调节；20名肾功能不全的高血压病人用卡维地洛后，不减少肾血流及尿钠排出量。在降压的同时不伴反射性的心率加快C1.3长期应用对牛化代谢无不良彩响卡维地洛(5〜20mg/d,po,12wk)不影响高血压病人及血压正常者的脂质代谢［11］,无电解质紊乱，未见血糖水平改变。另有试验表明，长期使用卡维地

8、洛可降低血浆肾素活性及醛