靶向淀粉样蛋白ad分子探针生物活性的研究

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1、合肥工业大学硕士学位论文靶向淀粉样蛋白AD分子探针生物活性的研究姓名：周琳申请学位级别：硕士专业：农产品加工及贮藏工程指导教师：甘昌胜201204靶向淀粉样蛋白AD分子探针生物活性的研究摘要’阿尔茨海默病(AD)是一种严重危害人类健康的神经退行性疾病。在该病的治疗过程中，晚期治疗基本无效，早期治疗可以改善病症改变病程，所以建立一种高效灵敏的诊断技术有重要意义。阿尔茨海默病的病理特征主要有在大脑皮层和海马区出现了D一淀粉样蛋白(AB)聚集形成的老年斑(senileplaque，SP)和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(neur06brillarytangles，NFT)，其中

2、Ap的沉积形成老年斑被普遍认为是AD发病的中心环节，因而，靶向AB蛋白的分子影像剂对AD的诊断具有重要意义。1、分子影像剂的设计：针对发病机理中重要病理改变之一的B．淀粉样蛋白及其沉积形成的老年斑作为靶点，基于天然产物选取三种主体骨架结构，以及三种中间连接键(Linker)，通过计算机辅助设计分子对接法对分子结构进行了筛选和分析，最终选择了苯并噻唑席夫碱类化合物。2、化合物的合成：设计合成路线，并对化学反应条件进行优化，合成目标化合物，并通过核磁共振1H谱(1H．NMR)及红外(IR)对所合成化合物进行结构表征。．3、化合物的结合力分析：分别用受体的放射性配基结合试验(Radio

3、ligandBindingAssayofReceptor，RBA)和表面等离子共振法(SurfacePlasmonResonance，SPR)考察、分析化合物与AB的结合特性。RBA结果显示，化合物3a较佳(Ki值：4．38nM)，化合物3c(Ki值：10．82nM)、3f(Ki值：34．72nM)次之。SPR分析结果为化合物3f最好(KD值：l0．48nM)，其次为化合物3a(KD值：379．7nM)。计算机辅助设计分子对接结果证明，供电基有助于小分子化合物与AB的结合。AD人脑石蜡切片试验显示化合物3a与老年斑结合力良好。关键词：阿尔茨海默病；D一淀粉样蛋白；受体的放射性配体

4、结合；等离子共振；分子对接StudyonBiologicalActiVityofADMolecularImagingAgents1、argetingAmyloidABSTRACTAlzheimer’sdisease(AD)isaneurodegenerativediseasewhichdisruptsdaily1ifeofpatients．Thetreatmentinlate—stageisalmostuseless，whileintheearlierwouldinlproVesynlptoms，eVenchangethecourseofthedisease．Tbestablis

5、hanefncientdiagnosticmethodissigni6cant．TherearetwokeypathologicalfeaturesintheAlzheimer’sdisease：thefirstoneisthepresenceofabundantsenileplaques(SP)inthecerebralcortexandhippocampuswhicharecomposedofp—sheet—containingfibrilsfbrmedbytheaggregationofshortp．amyloidpeptides(Ap)，andthesecondoneis

6、highlyphosphorylatedtauproteinsnamedneurofibr订1arytan91es(NFT)．Currently，thep-amyloidplaqueisconsideredthemostsigni6cantf．actorinAD．Inall，theimagingagentstargetingApismeaningfulforthediagnosis0fAD．(1)Thedesignofimagingagents：wechosethreemainframeworkstructuresonthebasisofnaturalproductsandthr

7、eeLinkerstodevelopm01ecularprobestargetingp-amyloidplaqueswhichareoneofkeypathologicalf．eatures．WiththeComputerAidedDrugDesign(CADD)dockingmethodswe6nallychosethebenzothiazoleschiff二baseasthemainstructure．(2)Thesynthesisofcompounds：wedesigned