靶向肿瘤细胞凋亡的新型丹磺酰分子影像探针研究

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1、分类号UDC硕士学位论文密级靶向肿瘤细胞凋亡的新型丹磺酰分子影像探针研究BiologicalEvaluationofNovelDansylMolecularImagingProbesforTargetingTumorCellsApoptosis作者姓名：学科专业：学院(系、所)：指导教师：副指导教师：唐敏病理学与病理生理学中南大学肿瘤研究所曹亚教授曾文彬教授答辩委员会主席中南大学2012年5月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其它人已经发表或撰写

2、过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其它单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：屋玺℃日期：竺!兰年上月上日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：摩处导师签名壹日期：兰竺

3、!三年三月上目本课题受如下基金资助：国家自然科学基金资助项目新型分子影像探针的设计、合成及其在细胞凋亡研究中的应用批准号：30900377NationalNaturalScienceFundForDistinguishedYoungScholars：Design，SynthesisandApplicationintheStudyofApoptosisofnewmolecularimagingprobes(No：30900377)中南大学前沿研究计划重大项目分子医学与分子影像学的基础和应用研究批准号：201022100002Wewgd2ttobethegen

4、eradonthatwinsthewaragainstcancerandendsthatwarin访咖耽疵11notrestuntilwehave2CUgefor黝僦唐敏硕士学位论文中文摘要摘要细胞凋亡是一种在特定时空主动发生的、受基因严密调控的细胞逐渐死亡现象。肿瘤的发生是一个复杂的生物学过程，从细胞凋亡角度来理解肿瘤的发生机制，是由于细胞凋亡受阻，造成细胞的失控性增殖，产生高度恶化状态的肿瘤细胞。根据细胞凋亡角度和机制选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，已成为目前治疗恶性肿瘤的重要策略。分子影像技术可实现在细胞、基因和分子水平上的生物体内部生理或病理过程的无创实

5、时动态成像，从而为疾病病程的在体监测、基因治疗的在体示踪、药物在体疗效评测、功能分子的在体活动规律研究提供了新的技术平台。分子影像学技术的发展，为在体检测细胞凋亡的研究开创了一条全新的监测途径。高灵敏度、高选择性的新型分子探针的出现，拓宽了人们在细胞凋亡的检测方法上的思路，为更清晰和深入地了解细胞凋亡与疾病发生和发展的关系提供了良好的平台。分子探针是将医学影像学设备与疾病特征性分子联系起来的一类分子，是实现分子影像技术的关键因素和物质基础。在体凋亡分子影像的发展具有重要的临床价值和意义，可帮助加速疾病的早期诊断、监测疾病的发展进程、评估疾病治疗的疗效，还有

6、助于发展新的治疗策略。在前期的研究实验中，我们构建了一类含丹磺酰基团的系列衍生物的有机小分子探针库，设计合成的该新型分子探针是在基于丹磺酰基团的结构修饰或改造，研究表明这些分子探针具有良好的荧光特性，唐敏硕士学位论文中文摘要能选择性和特异性的识别和监测乳腺癌细胞MCF．7凋亡。我们运用化疗药物处理建立了肿瘤细胞凋亡模型，通过流式细胞分析仪筛选出合成新型的分子探针Dansyl一8具有靶向凋亡细胞的生物学特性。通过不同的凋亡诱导剂作用，证实分子探针Dansyl．8在检测凋亡的肿瘤细胞反应可有效检测死亡受体通路、线粒体通路以及内质网应激通路的凋亡；在CNEl、M

7、CF．7、A375、ECl09四株肿瘤细胞中验证了分子探针的有效性，结果提示该分子探针可有效检测多种肿瘤细胞模型凋亡的发生。通过激光共聚焦显微镜技术探讨分子探针Dansyl一8在凋亡细胞中的亚细胞定位，为进一步研究分子探针Dansyl．8标记凋亡细胞的作用机制提供实验证据。以AnnexinV这一细胞凋亡检测的金标准为阳性对照，通过流式细胞分选紫杉醇诱导后AnnexinV-FITC标记阳性和阴性细胞，分别运用分子探针Dansyl一8标记，流式细胞术比较两组细胞之间的阳性率差异。在CNEl细胞中的研究我们发现分子探针Dansyl一8的摄入量的改变可直观反映细胞

8、凋亡率的改变。分子探针Dansyl．8是小分子荧光探针，通过改变细