靶向β淀粉样蛋白的ddnp-spions显像剂的制备与应用研究

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1、重庆大学硕士学位论文靶向β淀粉样蛋白的DDNP--SPIONs显像剂的制备与应用研究姓名：周静婷申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：法焕宝20120531中文摘要摘要阿尔茨海默病(AD)是一种退变性脑神经系统疾病，是老年痴呆的主要类型，主要临床表现为记忆力衰退、认知功能障碍以及自理能力丧失等，对老年人的生活质量和身体及心理健康产生了严重的影响。目前，AD发病机理的研究表明，细胞外p．淀粉样斑块沉积(又称老年斑)和细胞内神经纤维缠结是AD两个主要的临床病理特征，其中脑组织中B．淀粉样蛋白03-Amyloid，AB)的大量

2、沉积是导致AD的关键因素。近年来，随着医学技术的发展和对AD致病原理研究的深入，分子影像学例如PET、SPECT、MRI等广泛应用于AD的早期诊断，从而对靶向Ap分子显像探针的设计与合成成为了科学研究的热点。本文主要在国内外对AD的MRI造影剂应用于早期检测AD的基础上，设计合成了以DDNP羧酸衍生物为探针分子，SPl0纳米粒子为造影剂，将两者通过化学方法有效连接的一种新型的靶向p淀粉样斑块的显影剂。研究了DDNP羧酸衍生物的紫外和荧光性质及化合物在不同有机溶剂中紫外吸收光谱和荧光光谱，探讨了溶剂效应对其光学性质的影响。为了

3、解DDNP．SPIO纳米粒子作为MRI造影剂的效果，我们进一步在临床磁共振扫描仪上测量了其弛豫效能及采用体外荧光方法来定量评价DDNP．SPIO纳米粒子与AB(1^40)的结合能力。本文完成了如下工作：①采用高温热分解法合成了油酸修饰的SPIO纳米粒子，并通过红外、TGA．DTA、TEM、ZetasizerNano、XRD、VSM等分析手段对其结构性质进行确定：②通过分子设计合成制备了萘环6．位末端带有羧基活性官能团的DDNP羧酸衍生物，并通过红外、TGA．DTA、核磁共振等分析手段对其结构和性质进行确定；⑨研究了DDNP羧

4、酸衍生物的紫外和荧光性质及化合物在不同有机溶剂中紫外吸收光谱和荧光光谱，探讨了溶剂效应对其光学性质的影响。溶剂效应研究表明，随着溶剂极性的增加化合物3，4，5的最大吸收波长、荧光激发波长及发射波长均产生明显的红移，根据Lippert方程计算得到目标化合物激发前后偶极矩的差值为7．25D，使得周围溶剂分子电荷发生重排，激发态与基态间能隙变窄，解释了荧光发射光谱随着溶剂极性增大而发生红移的原因。④通过配体交换方法合成制备了DDNP．SPIO纳米粒子，并通过红外、TGA-DTA、TEM、ZetasizerNano、XRD、VSM等

5、分析手段对其结构性质进行确定。并对油酸、DDNP修饰的SPIO纳米粒子的性质进行了对比分析。重庆大学硕士学位论文⑤为了解DDNP．SPIO纳米粒子作为MⅪ造影剂的效果及其在体外与Ap(1-40)的结合能力，本章我们迸一步在临床磁共振扫描仪上测量了其弛豫效能及采用体外荧光方法来定量评价DDNP．SPIO纳米粒子与Ap(1~40)纤维的体外结合能力。实验MR／扫描结果表明，合成的纳米粒子具有良好的磁共振信号敏感性。DDNP．SPIO纳米粒子造影剂明显缩短了T2，在相同单位铁浓度时比普通的四氧化三铁粉体具有更高的磁矩，能够增加局部

6、磁场的不均匀程度。体外结合实验结果表明，DDNP．SPIO纳米粒子与AJ3(1---40)纤维结合的IG=30．9nmol／L。结合实验表明DDNP．SPIO纳米粒子与体外缠结Ap(1～40)具有很强的结合能力，说明DDNP．SPIO纳米粒子能在体外与A]3特异性结合，因而能特异识别老年斑，可以作为AD的核磁共振造影剂用于早期检测AD。关键词：阿尔茨海默病，显影剂，四氧化三铁纳米，DDNP羧酸衍生物，p淀粉样蛋白II英文摘要ABSTRACTAlzheimer’Sdisease(AD)isaneurodegeneratived

7、iseaseofthebrainwithsymptomsincludingdementia,cognitivedeficitsandmemoryimpairmentwithahigllincidenceamongtheold．W曲populationaging，ADisbecomingoneoftheseriousproblemsforhumanhealthandlivingquality．Thetwocharacteristicneuropathology-logicalfeaturesinADalesenileplaqu

8、es(SPs)composedofaggregatesof13-Amyloid(AB)peptidesandintracellularneurofibrillarytangles(NFTs)inthebrain4．6．Formationandaccumulationofaggregates