非编码rna参与的表现遗传调控在肝癌侵袭--转移级联反应中的作用研究

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1、分类号论文编号密级蒡二,it露犬博士学位论文非编码RNA参与的表观遗传调控在肝癌侵袭一转移级联反应中的作用研究StudyontheRolesofNoncodingRNAs--ParticipatedEpigeneticRegulationintheInvasion—·MetastasisCascadeofHepatocellularCarcinoma20112008二O一四年五月独创性声明lILIIIIIlUIIil1111IIlY2630523．本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与

2、我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：袁继彳亏日期：驯甲年』月弘日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：轰继行日期：纠f年岁月岁。日～日及疗

3、拗州纱吣登◇jiy．．E声导日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．4缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．7第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9第二章肝癌中组蛋白去乙酰化酶4／转录因子Spl／microRNA一200a调控网络诱导异常的组蛋白乙酰化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．12一、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．12二、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．21一、当日木⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘‘。1三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．34第三章被TGF．13活化的长链非编码RNA通过结合miR-200s及ILl1mRNA促进肝癌的侵袭．转移级联反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．37一、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．37二、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．49一、}口7K⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘‘1／三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．90第四章总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．94参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯96附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．104文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．111发表论文和参加科研工作情况说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．124致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．125非编码RNA参与的表观遗传调控在肝癌侵袭一转移级联反应中的作用研究摘要原发性肝癌是世界范围内最常见且死亡率最高的恶性肿瘤之一，多发于东南亚及非洲，而在我国尤甚。原发性肝癌中绝大多数为肝细胞癌。虽然在过去的几十年中肝癌的诊断与治疗取得T大的进步，但是肝癌患者的5年生存率仍低。肝癌患者较差的预后主要是由

6、于肝内及肝外转移。目前人们对肝癌发生、发展，特别是肝癌转移的具体分子机制并不十分清楚。既往研究多关注肝癌中遗传学上的基因突变，特别是编码蛋白基因的突变、功能及其参与的信号通路调控。但是目前研究同时也表明单纯的基因组DNA的改变并不能解释肝癌发生发展过程的复杂性。同一基因的不同表达水平，也就是基因表达调控在肝癌中的作用正逐渐被揭示。而其中表观遗传学调控方式，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等的调控，在肝癌的发生发展过程中起着重要的作用，同时也越来越受到研究者的重视。组蛋白乙酰化修饰可促进基因的表达，而组蛋白去乙酰化修饰可抑制基因的表达。功能性非编码RNA，包括长链非编码IⅢA(10

7、ngnoncodingRNA，lncRNA)和小RNA(microRNA)，在基因表达调控中也发挥着重要的作用。本研究中我们利用表达谱芯片、lncRNAs芯片、深度测序、生物信息学分析、经典分子生物学技术等，在分子水平、细胞水平、实验动物水平及临床样本中研究了非编码RNA参与的表观遗传调控对肝癌肿瘤生物学行为的影响，获得了如下结果：我们发现相对于癌旁组织，miR．200a的表达及其启动子区域组蛋白H3乙酰化水平在肝癌组织