脲类和酰胺类kcnq2q3钾通道开放剂的设计、合成及其构效关系研究

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1、河北医科大学硕士学位论文脲类和酰胺类KCNQ2/Q3钾通道开放剂的设计、合成及其构效关系研究姓名：宋超申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：付焱201203中文摘要脲类和酰胺类KCNQ2／Q3钾通道开放剂的设计、合成及其构效关系研究摘要癫痫作为一种精神系统疾病，患者众多，且大多数不能治愈，只能依靠药物预防发作。电压门控型钾离子通道的研究表NKCNQ2／Q3通道可以作为抗癫痫药物开发的新的作用靶点。KCNQ2／Q3钾通道特异性开放剂RetigabineP,获得欧盟上市批准。本课题组基于传统钾通道开放剂构效关系研究，在Retigabine的结构分析基础上，共合成了99个化合物。其中，58个为新

2、的化学实体，32个具有KCNQ2／Q3通道开放活性。前期研究表明，KG．9和JM．24的活性与Retigabine相近或相当。本研究旨在本课题组已有的KCNQ2／Q3钾通道开放剂研究基础上，以RetigabineN阳性对照药，以KG．9和JM．24为母体进行结构改造，通过构效关系分析，设计并合成新结构化合物，寻找活性更佳的先导物。第一部分环己基甲胺的硼氢化钠催化合成目的：确定环己基甲胺的最佳合成工艺。方法：采用硼氢化钠还原体系，考察了三种不同原料的合成路线，实现了标题化合物的制备。通过对不同的催化剂、催化剂用量、反应温度和还原试剂等对反应产率影响的研究与考察，建立了以环己酮为原料，经Knoev

3、enagel反应、还原制备的路线。结果：环己基甲胺的最佳合成工艺是：以环己酮为原料，在等当量的乙二胺催化下，与硝基甲烷室温反应制得硝基亚甲基环己烷，然后用硼氢化钠／碘体系还原制备环己基甲胺。结论：确定了标题化合物的最佳合成的工艺，总收率83．6％，结构经质谱确证。该方法具有原料廉价易得、操作简单、条件温和、收率好的优点。中文摘要关键词：环己基甲胺；合成：Knoevenagel反应；硼氢化钠；还原反应第二部分脲类KCN02／Q3钾通道开放剂的构效关系研究目的：设计、合成并筛选KG．9的衍生物，研究其构效关系，为此类KCNQ2／Q3钾通道开放剂的继续研究提供化学基础和依据。方法：根据分子类似性和多

4、样性原理，对KG．9进行结构修饰或改造，得到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2／Q3钾通道的中国仓鼠卵巢细胞株，采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值的实验方法筛选目标化合物。结果：本研究设计并合成了10个目标化合物：N．苯甲基_N’．叔丁基脲(KG．S．1)；N．苯甲基-N’．正己基脲(KG．S．2)；苯甲胺基甲酸环己基甲基酯(KG。S．3)；环己基甲胺基甲酸苯甲酯(KG．S．4)；N．苯甲基．N．甲基一NI．环己基甲基脲(KG．S．5)：N．苯基．N’．环己基甲基脲(KG．S一6)；N一苯甲基．N’．环庚基甲基脲(KG．S．7)；N一苯甲基-N’．环戊基脲(KG

5、．S一8)；N一苯甲基一N．环己基脲(KG．S．9)；N．苯基N．环己基脲(KG—S．10)。其中，KG．S．6、KG．S．7、KG．S一8、KG—S．9和KG—S．10共5个化合物具有对KCNQ2／Q3通道的开放活性。结论：脲类KCNQ2／Q3钾通道开放剂具有经典钾离子通道开放剂所要求的药效团，并且芳环和疏水基团与氢键受体相隔两个原子时活性较好。此外，NH为活性必需基团；疏水基团需为脂肪环，且为环己基时活性较好。关键词：抗癫痫药物；KCNQ2／Q3钾通道开放剂；高通量筛选；构效关系；合成第三部分酰胺类K洲Q2／Q3钾通道开放剂的设计、合成及其活性筛选，目的：设计、合成并筛选发现优于JM．24

6、的衍生物，研究其构效关系关系，发现新的、高活性的先导化合物。中文摘要方法：根据分子类似性和多样性原理，对JM．24进行结构修饰，得到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2／Q3钾通道的中国仓鼠卵巢细胞株，采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值的实验方法筛选目标化合物。结果：本研究设计并合成了15个目标化合物：N．环己甲基一Q．萘乙酰胺(JM．X．1)；N-环己基对氯苯乙酰胺(JM．S．2)；N．环己甲基．3，4．二氯苯乙酰胺(蹦．S．3)；N．环己甲基．4．氯．3．硝基苯乙酰胺(删．S．4)；N．环己甲基．2，4．二氯苯乙酰胺(JM．S．5)；N．环己甲基一4一氯．2．

7、氟．苯乙酰胺(删．S．6)；N-环己甲基一4．氯．3．三氟甲氧基苯乙酰胺(删．S．7)；N．环己甲基．4．氯．2．三氟甲基苯乙酰胺(JM．S．8)；N一环己甲基．4．氯．3．三氟甲基苯乙酰胺(JM．S．9)；N．苯甲基．环己基甲酰胺(JM．S．10)；N．苯基一环己基甲酰胺(M．S．11)；N．苯乙基．环己基甲酰胺(珊．S．12)；N．环己甲基对氯苯甲酰胺(JM．S．13)；N．环己乙基对氯苯乙酰