抗肿瘤化合物combretastatin a-4类似物的设计、合成和构效关系研究

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1、浙江大学材料与化学工程学院博士学位论文抗肿瘤化合物CombretastatinA-4类似物的设计、合成和构效关系研究姓名：薛娜申请学位级别：博士专业：化学工艺指导教师：胡永洲;吕秀阳20080501浙江大学博士学位论文癌患者，尤其是与卡铂和紫杉醇联用，治疗对铂类药物产生耐药性的患者以及治疗未分化、髓样、Ⅳ期乳头状和Ⅳ期滤泡型甲状腺癌患者；它亦已在欧洲获罕见病药物称谓，用于治疗未分化甲状腺癌患者。目前，cA-4P作为肿瘤血管抑制剂正在美国、爱尔兰、加拿大等国进行II期临床试验，在英国进入Ⅲ期临床试验用于治疗血管增生所导致

2、的各种疾病。一、CA．4的作用机制研究表明，CA．4不仅是一种作用于微管蛋白的新型抗肿瘤化合物，也是一种高选择性肿瘤血管增生抑制剂，即它只抑制与肿瘤相关的血管而不损伤健康组织的血管。1．抑制微管蛋白聚合的作用机制微管蛋白由c【、p亚单位组成，在细胞分裂期间聚合形成有丝分裂纺锤体，为染色体的分离和两个子细胞的形成提供了必要的条件。目前发现在微管蛋白上至少有三个与配体相结合的位点，分别是秋水仙碱、长春花碱以及紫杉醇位点。其中，秋水仙碱、长春花碱是通过与微管蛋白相结合抑制其聚合而达到抗有丝分裂的作用，紫杉醇则是通过与微管蛋白

3、聚合体相结合抑制其解聚而达到抗有丝分裂的作用。H锄e1最早对CA—4的作用机制展开了研究，结果表明CA．4可以逆转神经胶质瘤细胞的分化，说明CA一4具有较好的选择性抗有丝分裂作用。它可加速依赖于微管蛋白的三磷酸鸟苷的水解，竞争性抑制秋水仙碱和微管蛋白的结合，是秋水仙碱对微管蛋白聚合作用的竞争抑制者【12】。H锄el、Kevin等人先后根据秋水仙碱、CA．2、cA4的QsAR提出了假设作用模型，该模型认为CA．4的两苯环分别作用于微管蛋白的Oc和D链上两个相离的位点【131。2．选择性抑制肿瘤血管增生的作用机制实体瘤的生

4、长依靠其血管系统的生长发展以供给其氧气、养分等，这就意味着如果实体瘤的血管系统生长被抑制，肿瘤的生长就能被阻止，因此肿瘤的血管系统已成为一个新的肿瘤治疗靶点，近年来由此靶点而产生的肿瘤血管生成抑制剂(nlIIlorall西ogenesisiIlllibitor，TAI)的研究己取得较大进展。肿瘤血管生成抑制剂通过抑制肿瘤血管生成因子参与的多步骤过程，包括：肿瘤浙江大掌博士学位论文组织释放血管生成刺激因子；血管周围细胞外基质重塑，基膜降解；内皮细胞增殖迁移；新生血管成型。阻断其中任何一步，都将阻止肿瘤血管生成。研究表明肿

5、瘤的血管和正常组织的血管在多方面存在本质上的不同，如血管细胞通透性等等，因此瘤血管和正常组织血管对药物的敏感性不同。肿瘤血管生成抑制剂能选择性抑制肿瘤血管，而对正常组织的血管无抑制作用，具有特异性强、剂量小以及疗效高等特点。虽然组织学研究表明，具有微管抑制作用的药物对肿瘤血管的抑制一般发生在药物最大耐受剂量附近，从而限制了其临床应用，但Dark等人【14，151发现，CA．4对血管的抑制作用不仅具有很高的选择性【151，而且在最大耐受剂量的十分之一量时就可发生作用，研究人员认为CA．4是通过对细胞的血管抑制作用引起细胞

6、血管功能的丧失，从而导致次级肿瘤细胞的死亡。研究还发现，CA．4的抑制肿瘤血管生成作用机制不同于一般的血管生成抑制剂【16】。研究人员认为一般的血管生成抑制剂仅能阻止新生血管的生成和生长，而CA．4则是作用于新生以及已经生成的肿瘤血管的内皮细胞，能进入内皮细胞抑制其内部骨架生成、改变其形态和阻塞毛细血管，从而断绝肿瘤的营养供应[17】。二、CA．4的合成研究Pettit等人于20世纪90年代报道了此化合物的合成‘11：以三甲氧基苯甲醛和异香草醛为原料，经过6步反应得到CA一4，总收率为19％，其中的关键步骤一连接两苯环

7、的双键的形成是由三甲氧基苯甲醛2—1和溴代三苯基磷2．2经wittig反应来完成的(Scheme1．1)。+卧卧3飞≥测。一Scheme1．11996年Bedford等人[1即对合成进行了一些改进(scheme1．2)：3，4，5．三甲氧基苄醇2．4经溴化得3，4，5．三甲氧基苄溴2．5后，与三苯基磷反应得三苯基膦盐2—6，3．羟基．4．甲氧基苯甲醛2．7用叔己基二甲基氯硅烷保护后得到2-8，进而与2—6经wittig反应，所得产物分离出z式．异构体2-9，再经脱羟基保护即得CA4，总收率为26％。4夕弋H。诊。纠够沪

8、够叱∞叱浙江大掌博士学位论文MDScheme1．2两种合成方法应用均较为广泛，但第二种方法提高了关键步骤witting反应中z一异构体的比例从而使总收率有大幅度的提高，因此是一条较为简便、收率较高的CA一4全合成路线。三、CA．4衍生物的设计及生物活性研究前已提及，CA．4作为一种抗有丝分裂剂应用于肿瘤的治疗时，其最大缺点是水溶性