微管蛋白抑制剂Combretastatin A-4类似物分子模型、合成和生物活性研究

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1、学校代码：10259学号：146061413密级：公开上海应用技术大学硕士学位论文题目：微管蛋白抑制剂CombretastatinA-4类似物分子模型、合成和生物活性研究英文题目：MolecularModelingStudy,SynthesisandBiologicalEvaluationofCombretastatinA-4AnaloguesasTubulinInhibitors专业：制药工程学院：化学与环境工程学院研究方向：计算机辅助药物设计姓名：全阳平指导教师：程利平副教授2017年05月26日

2、微管蛋白抑制剂CombretastatinA-4类似物分子模型、合成和生物活性研究摘要CombretastatinA-4(CA-4)是已知对微管蛋白的结合能力和细胞毒性最有效的天然的Combretastatin类化合物。作为一种微管蛋白抑制剂，它通过作用于秋水仙碱结合位点，抑制微管蛋白聚合。本文结合分子模型技术包括三维定量构效关系模型（3D-QSAR）、分子对接和分子动力学模拟技术对收集的64个基于五元杂环的CA-4类似物进行了研究。建立了可靠的3D-QSAR模型，其比较分子力场分析(CoMFA)和比

3、较分子相似性指222数分析(CoMSIA)模型的相关统计学参数结果分别是：q=0.702，r=0.988，rpred=0.711222和q=0.700，r=0.986，rpred=0.623。根据CoMFA和CoMSIA力场示意图，深入了解了化合物的药效部位，设计了理论上具有潜在高活性的化合物。分子对接识别出了新化合物与微管蛋白秋水仙碱结合位点产生相互作用的一些关键氨基酸残基。为了进一步验证分子对接结果，进行了20ns的分子动力学模拟，并在动力学构象稳定的基础上，计算了结合自由能。根据结合自由能的结果

4、，选择了4个化合物进行合成，其中化合物13a表现出了有效的抗增殖活性（HepG2细胞，IC50=1.314μM；A549细胞，IC50=1.371μM），以及抑制微管蛋白聚合活性（IC50=0.86μM）。化合物13b也表现出了良好的抗增殖活性，对HepG2细胞的IC50值为4.754μM。生物活性评价结果表明本文的工作对于设计新型有效的微管蛋白聚合抑制剂可以提供一些有效的指导。同时，本文也预测了收集到的CA-4类似物和新设计抑制剂的ADMET性质，为它们在药物开发早期阶段的应用提供了一些参考数据。关

5、键词：微管蛋白抑制剂；3D-QSAR；分子对接；分子动力学；合成与生物活性评价MolecularModelingStudy,SynthesisandBiologicalEvaluationofCombretastatinA-4AnaloguesasTubulinInhibitorsAbstractCombretastatinA-4(CA-4)isthemostpotentnaturallyoccurringcombretastatinknowninregardstobothtubulinbinding

6、abilityandcytotoxicity.Itinhibitstubulinpolymerizationbyactingonthecolchicinebindingsiteastubulinpolymerizationinhibitor.Inthispresent,64tubulinpolymerizationinhibitorsoffive-memberedheterocycle-basedcombretastatinA-4analogueswerestudiedbycombinationofm

7、olecularmodelingtechniquesincluding3D-QSAR(three-dimensionalquantitativestructureactivityrelationship),moleculardockingandmoleculardynamics(MD)simulation.Thereliable3D-QSARmodelswereestablished,2andthecorrespondingstatisticalparametersoftheCoMFAandCoMSI

8、Amodelswereq=222220.702,r=0.988,rpred=0.711andq=0.700,r=0.986,rpred=0.623.AccordingtothecontourmapsanalysisoftheCoMFAandCoMSIAmodels,somepotentcompoundsweredesignedbasedontheknownpharmacophoremoieties.Moleculardockingidentifiedan