基于c-met靶点的抗肿瘤药物及combretastatin a-4类似物的设计、合成与生物活性研究

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1、中国海洋大学博士学位论文基于c--Met靶点的抗肿瘤药物及CombretastatinA--4类似物的设计、合成与生物活性研究姓名：史大阔申请学位级别：博士专业：药物化学指导教师：吕志华；李英霞201206基于c．Met靶点的抗肿瘤药物及CombretastatinA．4类似物的设计、合成与生物活性研究摘要本论文分别以c．Met受体酪氨酸激酶和肿瘤血管为研究基础，以寻找酶水平和／或细胞水平靶向性更强、抗癌活性更高的小分子化合物为目标，综合应用基于受体结构的药物设计，化学合成和生物活性评价等方法手段，针对c．Met激酶抑制剂BM&777607和Combnta

2、statinA4进行了系列化合物的设计、合成和活性评价以及初步的构效关系研究。全文内容共分为以下两部分内容：l、c．Me谢灞抑制剂的设计合成、生物活性评价及初步构效关系研究c-Met激酶抑制剂分为TypeI和TypeII两类。本部分以施贵宝公司近期发现TypeII类抑制剂BMS．777607为设计基础，设计了一系列c．Met抑制剂并对合成的目标产物进行了活性评价。参考现有文献将其分为BlockA．D四个单元进行改造优化，着重改造BlockB(吡啶酮连接臂)和BlockD(3．氯．2．氨基吡啶)部分。1)替换BlockB(吡啶酮连接臂)引入磺酰胺基、内磺酰胺

3、基和哌啶酮等连接臂，保持氨基吡啶部分不变，设计合成了14个化合物(67．78，80，81)，通过活性评价发现该类化合物具有中等抑制活性，其中以72和8l活性最好，c．MetIC50小于100nM。2)以氨基嘧啶、吡咯并嘧啶和6，7．二甲氧基喹啉结构替换BlcokD(3．氯．2．氨基吡啶)，设计合成了8个目标产物。其中以88、89和90的活性最好，c．Met抑制活性均优于阳性对照药BMS．777607，同时化合物88和89的细胞活性均在O．1州以下。3)以新引入的结构交叉改变BlockB和BlockD单元，得到的目标产物以97的活性最好，c．MctIC50为

4、8．6nM，并且97对Met介导的细胞增殖具有明显的抑制作用(90．5％／l洲)。4)继续以97为改造基础设计了a．烷基取代的哌啶酮类化合物。同时通过骨架迁越设计合成了异黄酮类化合物。该类化合物的生物活性评价正在进行中。通过上述的活性评价对该类化合物进行了初步的构效关系评价：对B10ckA苯环的取代对活性的影响较弱；BlockB片段以吡啶酮和Q．氯代哌啶酮结构最优，环状连接臂结构均优于柔性直链结构片段；B10CkB与BlockC之间连接的酰胺氢是活性必需的；BlockD片段以喹啉基取代最优，要强于3．氯．2．氨基吡啶取代。2、CombntastatinA．

5、4类似物的设计、合成与生物活性研究本部分在设计合成了CombntastatinA．4(CA．4)的11个类似物，分别以N．甲基化的酰胺键、马来酰胺环和2俅l，4．二硫嗪为连接臂。对所合成的CA．4类似物选用胰腺癌细胞株(BxPC3)、乳腺癌细胞株(MCF．7)、肺癌细胞株(A549)和结肠癌细胞株(HCTll6)进行了细胞毒活性评价，发现活性较CA_4的活性下降明显，只有化合物226的细胞毒性保持在纳摩尔级别，但是相比CA-4活性降低了50倍以匕。关键词：酪氨酸激酶抑制剂；c．Met激酶；Comb他tastatinA．4；合成；抗肿瘤IIStudieson

6、Design，SynthesisandBioactiVi母ofAnti-cancerDrugsBasedOnc-Met1’argetandCOmbretastatinA一4analoguesAbstractnlisdisse喊ionforPh．D．degreefocuSesonfinding锄allmolec“es谢t11hi曲antic锄ceractiV时觚dmoreactiVeta珞etiIlgintlleen巧micleVel锄d／0rCelluarleVelb鹊edonc-MetreceptI盯tyrosinekinaSeandtumora119i

7、ogenesis，respectiVely．WbcomprehellSiVelyemployeddesignb部edons仇Jc饥lre-b硒eddesign，chemicalsynmesis锄deValuationsofbiologicalactiVitiest0inVeStiga舱meirSn眦ture·actiVityrelatiomhipsofBMS777607肌dCombntastatinA-4．111ccontentofthisdissenationw嬲diVidedinto觚opansaSfollows：1．Design蛐dsynthesis

8、ofc-Met“naseinhibitors，biological