基于c-met靶点的抗肿瘤药物的设计与合成研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文基于c．Met靶点的抗肿瘤药物的设计与合成研究Designandsythesisofanti—cancerdrugsbasedonc-Mettarget课题来源：广东省新药筛选国际联合实验室(20098050900006)广州市科技重大专项(2010V1．E00531—3)学位申请人导师姓名专业培养所在名称类型层次学院叶连宝吴曙光教授张嘉杰研究员药理学委托培养博士研究生药学院2013年5月2日广州堡主兰堡笙查：：竺燮基于c—Met靶点的抗肿瘤药物的设计与合成研究博士研究生：

2、叶连宝指导教师：吴曙光教授张嘉杰研究员摘要c-Met酪氨酸激酶是肝细胞生长因子高亲和性配体，c．Met广泛表达于多种人体正常组织，但在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活性改变。在多种肿瘤组织中发现HGF／c．Met信号通路异常活化一这种异常活化参与并调控这些肿瘤的发生、发展或转移。由于c．Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，以C．Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，因而，c-Met是抗肿瘤转移

3、治疗的一个极有希望的靶点，已成为抗癌药物研究的热点领域之一。目前，已经发现了许多能够阻断HGF／c．Met信号传导途径的化合物，其中小分子c．Me激酶抑制剂已经成为研究的重点。本课题以Pfizer开发的1一(喹啉一6．基甲基)-3H-[1，2，3】三唑[4，5-b]吡嗪类化合物PF-04217903、Janssen开发的3一(喹啉一6-基甲基)一3H-[1，2，4]三唑【4，3．b]哒嗪类化合物JNJ一38877605、SGX公司的三唑哒嗪类化合物SGX一523以及课题组前期研究的2，3，4，5．四氢．1H

4、一吡啶并[4，3一blnJI哚类、螺【吲哚啉一3，4’-哌啶]一2一酮类专利化合物．—————————————————————————j!!——二!：．．．—．．——．——————．——．—．————．——————————．——一为先导化合物，基于激酶的“DFG．in”构象的晶体结构和I型抑制剂的药效团模型，结合三唑类I型c．Met抑制剂的构效关系，总结了国际知名药企对该类化合物的优化改造经验，通过生物电子等排体原理、拼合原理及分子对接等手段设计合成了一系列新化合物采用定向合成和其它化合物制备技术，合成这些

5、化合物。然后对合成的衍生物进行活性评价，筛选出活性更好的化合物，采用分子对接对设计的化合物与c．Met结合情况进行了初步的分析和探讨，结合化合物的活性情况，进行了初步构效关系分析，为开发具有临床应用价值的c—Met酪氨酸激酶抑制剂奠定基础。项目主要研究工作及结果如下：1、将先导化合物中的1H-J1，2，3】三唑[4，5_b]吡嗪或3H-[1，2，3]三唑【4，3_b】哒嗪环通过生物电子等排体原理用3H-B，2，3】三唑[4，5一d】嘧啶、嘌呤、吲哚唑环替代，设计并合成3H-U，2，3】三唑[4，5一d]嘧啶

6、、嘌呤、吲哚唑系列的化合物：(1)3-(喹啉-6一基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d】嘧啶类化合物，在三唑[4，5．d】嘧啶环的5位分别引入1一甲基一1H-,H：唑、1一(2．四氢．2H．吡喃．2．氧乙基)一1H-日H：唑、1．(4一羟基环己基)一1体吡唑1_[(1R，4R)-4-(正丁基二甲基硅氧基)环己基】-1H-nLt唑和1-((1R，4R)一4．羟基环己基)一1皿吡唑得到化合物6一((5-(1-甲基-1H-,Lt唑-4一基)一3H-[1，2，3]三唑[4，5一d】嘧啶．3．基)甲基)喹啉

7、WXY001，6一(5．(2一(1一(2．四氢一2H-吡喃．2．基氧乙基)．1H-吡唑．4．基)一3H-[1，2，3】三唑[4，5一d】嘧啶一3一基)甲基)喹啉WXY002，2．(4一(3．(喹啉．6．基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5一d]嘧啶一5一基)一1H-吡唑一1．基)乙醇WXY003，6-((5-(1一((1R4R)-4一(叔丁基二甲基硅氧基)环己基)-1H-ⅡE唑4-y1)-3／4-[1，2，3]三哗【4，5一d]嘧啶一3一基)甲基)喹啉WXY004，(1R，4R)一4一[4-[3一(喹

8、啉．6一基甲基)．3H-0，2，3】三唑[4，5-d】嘧啶一5一基]-1H-吡,唑-1一基】环己醇WXY005。此类目标化合物是通过1位取代的4．(4，4，5，5．四甲基．1，3，2．二氧杂戊硼烷．2．基)吡唑与5一氯．3．(喹啉．6．基甲基)一3H-B，2，3]三唑[4，5-d】嘧啶进行Suzuki耦合反应得到。(2)7一(喹啉．6一基甲基)嘌呤类化合物，在嘌呤环的2位分别引入l一甲基．1俘吡唑、l一(2．四氢