gpi锚定蛋白合成抑制剂的合成及其抗真菌活性研究

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1、第二军医大学硕士学位论文DMFDCMTHFMeOHEtOHDMSO聊CDCl3DIEAPyBOPMsClEtOAcLAHAc20t．BuOKPd(OAc)2K2C03TLCNaBH3CNA1C13FLZMICso0D缩略词表Ⅳ'Ⅳ-二甲基甲酰胺二氯甲烷四氢呋喃甲醇乙醇二甲亚砜三乙胺氘代氯仿Ⅳ，Ⅳ-二异丙基乙胺六氟磷酸苯并三唑．1．基．氧基三吡咯烷基甲磺酰氯乙酸乙酯四氢锂铝乙酸酐叔丁醇钾醋酸钯碳酸钾薄层色谱分析氰基硼氢化钠三氯化铝氟康唑真菌生长80％被抑制时的药物浓度光密度GPI-锚定蛋白抑制剂的合成及其抗真菌活性研究-二I_●‘·-JL—‘刖罱抗

2、真菌药物是一类具有杀灭或抑制真菌生长、繁殖的药物的统称。自1939年，第一个抗真菌药物灰黄霉素发现以来，人类与真菌感染的斗争持续T70多年，随着对真菌认识不断加深和药物研发技术的发展，出现大量不同结构和作用机制的抗真菌药物。临床上被广泛应用的抗真菌药物的作用机制主要有三种，以细胞色素P450酶系14a去甲基化酶为靶点的三唑类(如氟康唑)，以细胞膜上的麦角固醇为靶点的多烯类(如两性霉素B)和以细胞壁上的夕．(1，3)-o．葡聚糖合成酶为靶点的棘白菌素类(如卡泊芬净)。在众多引发深部真菌感染的真菌中，以白色念球菌表现尤为突出并且高度耐药，其耐药机制有

3、以下几种：(1)膜转运蛋白表达改变。(2)药物作用的靶酶发生改变。(3)甾醇合成通路的改变。(4)小囊状空泡的影响。(5)生物被膜的形成。(6)钙离子调节神经磷酸酶通路的参与。考虑到真菌的高度耐药现象、两性霉素B的毒副作用和棘白菌素类的实用性不强等因素，因此研发最新作用机制以求更加安全、高效、低毒的抗真菌药物日趋迫切【1Ⅲ51。细胞壁是真菌区别于哺乳动物细胞的最大特征，所以以真菌细胞壁成分为靶点的抗真菌药物一直是抗真菌药物研究领域的热点。将抑制GPI锚定蛋白的生物合成这一过程做为潜在的药物靶点首先是由Tsukahara等提出的。细胞壁不仅对于真菌

4、细胞维持自身正常的生理功能具有重要作用，而且是其侵袭宿主引起感染的主要工具。目前已知的毒力因子包括粘附素、形态转换相关蛋白、侵袭素等都位于细胞壁上，而且基本都属于占细胞壁蛋白(CcllwallProtein，CWP)绝大多数(88％)的GPI-锚定蛋白【Glycosylphosphatidylinositol(GPI)一anchoredproteins]。真菌细胞壁存在多个家族的GPI．锚定蛋白，它们不仅作为细胞壁的重要组成部分维持真菌细胞的正常生理功能，而且在形成侵袭性感染过程的(粘附、侵袭、形态转换、生物被膜形成等)多个环节起关键作用。虽然各

5、个家族的GPI．锚定蛋白在结构上存在很大差异，但是它们具有相似的细胞内转运途径，即通过GPI锚(GPI，糖基化磷脂酰肌醇)转运至细胞膜，然后再转运至细胞壁，发挥生物学功能。针对真菌GPI锚合成的生物过程设计药物，开发真菌细胞壁GPI．锚定蛋白抑制剂，不仅可以通过破坏真菌细胞壁的结构和功能发挥抗真菌作用，而且可以抑制真菌细胞的毒力(粘附、侵袭、形态转换、生物被膜形成等)阻断侵袭性感染的形成。由于GPI锚定蛋白是真菌类微生物细胞壁的主要部分，以此为靶点设计的药物很有可能对人体细胞没有副作用。Tsukahara等通过筛选化合物，发现化合物BIQ可以抑制

6、细胞表面的GPI锚定蛋白的表达并且存在剂量依赖关系。以BIQ第二军医大学硕士学位论文为母核进行构效关系的研究和改造，发现化合物E1210具有更好的抗真菌作用，活性更强，选择性也更高，目前E1210已进入临床前研究。化合物10b只是研究E1210过程中发现的少数几个活性较好的化合物【16H19】。而gepinacin是CatherineA．McLellan等通过高通量筛选发现的唯一一个有效的化合物，以MIC80这一指标来衡量，它的活性其实并不是很突出。但是也说明可以抑制GPI锚定蛋白合成的母核并不只有一个【201。目前以这一靶点的研究发表的文章较少

7、，且活性数据不全，所以对该靶点化合物的构效关系并不明确。根据文献调研，本课题组决定选取化合物lOb为先导化合物，以GPI锚定蛋白的生物合成为靶点进行构效关系的研究。Ⅳ"N""NH≈2倚kFMICso=0．0313ug／mL图一人。◇。以日廖吣GeplnaclnMICso=4ug／mLGPI-锚定蛋白抑制剂的合成及其抗真菌活性研究c类：∞倚Y＼Z勺化合物编号A环YZB环lOb锣；一0无hF＼纠29锣

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