基于四氢萘骨架结构的新型cyp51抑制剂的合成及抗真菌生物活性评价研究

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1、分类号：单位代码：１０４４１密级：学号：２０１２０２０８７角：：、藝心，—山系中（Ｉ爲文管、＃，？＾贺招硕±论…、，誦＾＂曼目：基于四氮蔡骨架结构的新型ＣＹＰ５ｒ？抑制剂的合成及抗真菌生物活性评价研究Ｉ目：ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮｏｖｅｌＣＹＰ５１ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄＢｉｏｌｏｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＡｎｔｉｆｕｎａｌｃｔｉｖｉｔｉｅｓｇＡ．ｇ，ｂａｓｅｄｏｎＴｅｔｒａｈｄｒｏｎａｈｔｈａｌｅｎｅｙｐ遍途Ｊ１申请人姓名赵蕾入学年月２０１２年９月学科专业中药

2、学指导教师赵雪巧主任药师＾辉主管药师学位类型医学科学学位、２０１５年６月１日原创性声明：，本人郑重声明所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立完成的。中除注明引用的内容外，不包含任何其他己经发表的科研成果对本研究做出重要贡献者，均己在义中１＾？明确方式表明。本声明的法律责完全由自己承担。旅义作者豁名ｆｅ＾导师篇名日期训户关于学位论文使用授权的声巧本人完全了解山东中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意校保留或向国家有关部口机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权山东中医药大学可将本学位论文的全部或部分

3、内容编入有关数据库进行检索，可１＾１采用影印、缩印或其他复印手段保存汇编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规絶定）论文作者签名＿養导师名日期如提要近年来，抗真菌感染的治疗日渐瞩目，临床上长期大量使用广谱抗生素、艾滋病的流行、免疫抑制剂及肿瘤放化疗的广泛应用，严重破坏了人体正常菌群的共生关系，真菌感染尤其是深部真菌感染的发病率及死亡率大幅度上升，抗真菌药物的使用引起了人们的极大关注。目前抗真菌药物的有限性、肝毒性、低效及耐药性等问题，严重影响了抗真菌药物的使用和发展，寻找高效、广谱和安全的抗真菌药物是十分紧迫的问题。本文根据抗真菌药物的结构分别介绍了多烯

4、类、唑类和棘白菌素类药物的特点及在临床上的应用情况。目前研究的化学合成的抗真菌先导化合物主要为杂环类化合物，杂环类先导化合物针对氮唑类和非氮唑类药物进行结构的修饰和改造，以寻找抗真菌活性强的新型先导化合物。本文针对喹唑啉酮类、苯并吡喃类先导化合物进行合理的药物设计、结构修饰及结构优化，筛选出不良反应小、活性强、抗菌谱广的新型抗真菌药物。先导化合物的应用对于抗真菌药物的发展起到了极大的推动作用，其研究会使活性强、抗菌谱广的新型抗真菌药物取得更大的突破。目的：通过计算机辅助技术，设计、合成新型的喹唑啉酮类、苯并吡喃类先导化合物，根据正交试验设计优选出在合成过程中最佳的反应条件，合成出

5、的先导化合物进行体外抗真菌测试，筛选出具有潜在抑菌作用新化合物，并为今后研究四氢萘类化合物结构优化和构效关系奠定基础。方法：1喹唑啉酮类化合物合成：采用2-氨基-5-甲基-苯甲酸、丙酸酐和胺类化合物等为原料，经多步反应生成相应的喹唑啉酮类抗真菌药物的先导化合物，从时间、温度、缩合剂DCC的用量三个方面进行正交试验分析，得到最优的工艺路线。合成出的喹唑啉酮类先导化合物进行体外抗真菌测试，测定其抗真菌活性。2苯并吡喃类衍生物的合成：在四氢萘基本母核结构基础上，设计、合成苯并吡喃类衍生物，测定其抗真菌活性。结果：1.合成的18个化合物结构经过1HNMR、MS、13CNMR等方法确证，所

6、有目标化合物均未见文献报道。2.经过正交试验设计分析：（1）化合物1经酯化氨解反应合成化合物2，反应收率影响的主次因素为：反应时间>反应温度>化合物1与丙酸酐的料液比。最佳工艺为160℃下反应5小时，化合物1与丙酸酐的料液比1:10。（2）化合物2经氨解反应得到化合物3，反应收率影响的主次因素为：反应时间>反应温度>缩合剂与反应物的投料比。最佳工艺为即30℃下反应24小时，缩合剂与反应物的投料比2:1。3.测定的先导化合物对5种临床致病真菌都具有潜在的抗真菌活性，化合物7A2活性最佳，化合物6A1、6A2、6A4、6A5、7A1、7A2、7A3、7A4对新生隐球菌和热带念珠菌的抗

7、菌活性优于氟康唑，化合物6A1、6A2、6A5、7A2、7A3具有较好的活性且抗菌谱广，具有一定的研究价值。结论：本实验成功合成出18个比较新颖的四氢萘类抗真菌化合物，6A1-7A5化合物具有较好的抗真菌活性，为今后进一步研究喹唑啉酮类、苯并吡喃类化合物结构修饰、优化和构效关系奠定基础。关键词：抗真菌药物；羊毛甾醇14-去甲基化酶；喹唑啉酮类化合物；先导化合物；苯并吡喃类化合物；体外活性测试SynthesisofNovelCYP51InhibitorsandBiological