含四氢异喹啉优势骨架的阿朴菲类衍生物的设计、合成及生物活性研究

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1、ByNaYeADissertationSubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulfillmentoftherequirementForthedegreeofDoctorofPhilosophyDegreeShanghaiInstituteofMateriaMedicaChineseAcademyofSciencesApril，2013gl录目录IYIIIIIIIl2113III㈣IIII1440帆Y238摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．IAbs

2、tract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯IV第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11．1四氢异喹啉类生物碱及其分类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一11．2四氢异喹啉类生物碱的合成方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21-3含四氢异喹啉骨架的阿朴菲类生物碱⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．81．4D2受体选择性的阿朴菲类衍生物研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯101．5阿朴菲类抗帕金森氏症药物存在的问题及5-HTlA受体的作用⋯⋯⋯⋯15第二章论文的提出与设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯19第三章具有D2和5-HTlA受体双重激动活性阿朴菲类衍生物的设计、合成及其生物活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．223．1具有D2和5-HTlA受体双重激动活性的阿朴菲类衍生物的设计⋯⋯⋯．．223．2具有D2和5-HTlA受体双重激动活性的阿朴菲类衍生物的合成⋯⋯⋯．．233．3具有D2和5-HTlA受体双重激动活性阿朴菲类衍生物的生物活性分析．．283．4先导化合物(．)．3．8早期临床前研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．33第四章具有多巴胺D3活性的阿朴菲类衍生物的发现和结构优化、合成及其生物活性研究⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯454．1多巴胺D3受体及其选择性配体⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯454．2具有多巴胺D3活性的阿朴菲类衍生物的发现和结构优化⋯⋯⋯⋯⋯⋯554．3具有多巴胺D3活性的阿朴菲类衍生物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯564．4具有多巴胺D3活性的阿朴菲类衍生物的生物活性分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯60第五章苯并[1，7】萘啶．7(8H)．酮类PARPl抑制剂的发现和结构优化、合成及其活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．70目录5．1PARPl及其小分子抑制剂研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯705．2苯并[1，7]萘啶．7(8H)．酮类．酮类PARPl抑制剂的发现和结构优化⋯⋯．．855．3苯并[1，7]萘啶．7(8H)．酮类．酮类PARPl抑制剂的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．885．4苯并[1，7]萘啶．7(8H)．酮类．酮类PARPl抑制剂的生物活性分析⋯⋯⋯．．91第六章PARPl抑制剂先导化合物5．20的结构优化以及第二代先导化合物6-8的发现⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯976．1S-5．16和5．27与PARPl催化域的晶体结构分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．976．2先导化合物5．20的结构优化策略⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1006．3新一代苯并[1，7]萘啶．7(8H)．酮类PARPl抑制剂的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1026．4苯并[1，7]萘啶．7(8H)．酮类PARPl抑制剂的生物活性研究⋯⋯⋯⋯⋯．1066．5先导物5。20和6-8的进一步评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．115第七章全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．125实验部分⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯131参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯195致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

7、⋯⋯⋯207附录1．在学期间发表论文和专利⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．209附录2．新化合物分析数据一览表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．211摘要人类的健康受到越来越多的疾病的威胁，如帕金森氏病、癌症、糖尿病等。四氢异喹啉及其衍生物作为一类重要的生物碱，因其独特的结构及多样的生物活性，目益受到关注。其中，阿朴菲类生物碱是四氢异喹啉家族中最大的群体之一，代表性化合物有僻)．阿朴吗啡(1．21)等。阿朴吗啡是一个公认的多巴胺D2受体激动剂，已上市作为抗帕金森氏病治疗药物。阿朴吗啡作用持续时间较短、靶向性低、生物利用率差，大大限制了其在临床上的

8、广泛应用。为了进一步挖掘阿朴菲类衍生物的成药潜力，同时也为了更广泛