新型促胰岛素分泌剂mitiglinide及其类似物合成与构效关系的研究

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1、中国协和医科大学硕士论文中文摘要摘要本研究以新型非磺酰脲类促胰岛素分泌剂--Mitiglinide为先导化合物，设计合成了一系列结构新颖、易于合成的类似物，并测定了其降糖活性，初步探讨了构效关系，从中筛选出具有较好降糖作用、有发展前景的化合物待进一步研究。本论文工作分为以下三部分研究内容：一、对目标化合物Mitiglinide合成工艺的研究探索了一条操作简便、成本低廉、适宜于规模化生产的合成路线，反应总收率为3．4％；同时对重要中间体(S)-2一苄基琥珀酸的合成进行了改进，使其收率提高了9％；另外，还对另一关键中间体一c打一六氢

2、异吲哚的合成、纯化及保存方法进行了研究。二、Mitiglinide类似物的设计与合成Mitiglinide及其它非磺酰脲类促胰岛素分泌剂的构象分析表明：此类化合物的构象均为U型结构，u型的两端为疏水环，底部为一个肽键。本论文保留了原结构中的肽键，主要对两个疏水环进行了结构修饰。分别选用未被专利保护的脂肪胺、芳香胺及含氮杂环代替了U型结构一端的c括．六氢异吲哚；在另一端的苯环对位引入氟原予：并用反式双键替代了先导化合物中的手性中心。由此，本研究设计合成了18个目标化合物，17个中间体化合物，其中有20个是未见文献报道的新化合物，其

3、结构均经IR、1HNMR、MS等图谱确证。三、Mitiglinide类似物的活性测定与构效关系的探讨小鼠体内实验表明：剂量为8．5uM／kg时，18个Mitiglinide类似物中17个化合物表现出不同程度的降糖活性，9个化合物D5、D6、D7、D1l、D12、D13、D14、D17、D18具有较好的降糖活性，其中化合物D5、D6、D1l具有餐时血糖调节剂的特点，即起效快，作用持续时间短，待进一步进行研究。中国协和医科大学硕士论文中文摘要对18个化合物进行构效关系分析，结果表明：当u型结构的一端为芳香胺时，取代芳香胺的降糖活性明

4、显优于非取代的芳香胺；为脂肪胺时，直链脂肪胺的降糖活性要优于支链脂肪胺；为含氮杂环(吗啉)时，有较好的降血糖活性。在U型结构的另一个疏水环上引入氟原子，虽然增加了疏水性，但并没有使降糖作用有明显提高。提示；本论文采用反式双键取代先导化合物中的手性中心是可行的。2中国协和医科大学硕士论文英文摘要ABSTRACTExistingoralinsulinsecretagogues．sulphonylureasareassociatedwithhyperinsulinaemia，riskofhypoglycaemiaandwei曲tgai

5、n．Furthermore，theyarenotabletoofferdurableglycaemiccontrolinpatientswithtypeIIdiabetesandaleassociatedwithprogressivedeclineof13-cellfunction．Newinsulinsecretaguesofferanexcitingopportunity．Thebenzoicacidderivative，Repaglinide(((+)一2-ethoxy-4一IN一[1(s)一2·piperidinophe

6、nyl]-3-methyl一1一butyl]carbamyl—methyl)benzoicacid，AG—EE623，NN623，NovoNorm7M)isthefirstprandialglucoseregulatortobelicensedandhasbeenavailablesince1998．NateglinidefN-(trans-R-isopropylcyclohexyt-carbonyl)．D-phenylalanine，A．4166，StarlixrM)isthesecondprandialglucoseregu

7、latoravailableforclinicaluse．Itisacompletelynovelagentasitisanaminoacid(D-phenylalaninederivative)．Themorpholinoguanidine，BTS67582(1，1一dimethyl-2-【morpholinophenyl]guanidinemonofumarate)isbeingdevelopedbyKnoll．ItappearstobeinphaseIIclinicaldevelopmentinEuropeandUS．Mi

8、tiglinide(Calicium(2s)一2·benzyl-3-(cis—hexahydro·2一isoinsolinyl·carbonyl)propionate—dihy-drate，KAD．1229，$21403，GlufastTM)，thesuccin