新型dpp-iv抑制剂的设计、合成及构效关系研究

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1、浙江大学硕士学位论文新型DPP--IV抑制剂的设计、合成及构效关系研究姓名：蒋超意申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：陈建忠20120302浙江大学硕士学位论文摘要摘要II型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿(non．insulin．dependentdiabetesmellitus，NIDDM)，或又称为成年型糖尿病，其发病率占糖尿病的90—95％。目前，随着人们生活水平的提高，II型糖尿病的发病率和死亡率也逐渐增加，而且最严重的是它能引起长期的大血管和微血管的并发疾病，这些都严重危害了人类的健康生活．然而目前临床上常用的药物或多或少都具有一定的副作用：磺酰脲类化合物会造成低

2、血糖和体重增加；双胍类化合物具有严重的胃肠道副作用；噻唑烷二酮类化合物最主要的副作用是会造成水肿和肥胖；虽然直接注射胰岛素对控制病人的血糖是非常有效的，但是胰岛素依旧会有严重的副作用并且病人的顺应性低。因此，这要求科研人员去研究发现更有效，副作用更小的治疗II型糖尿病的药物。DPP—IV是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它能从肽链N端水解两个氨基酸残基，即X．Pro和X．Ala(X为任意氨基酸)，从而使活性多肽失活．胰升糖素样肽一1(Glucagon-LikePeptide，GLP．1)不仅有促进胰岛素分泌而起到降低血糖的作用，同时还有增加胰岛p细胞功能和体积的作用，是二肽

3、基肽酶(DipeptidylPeptidase，DPP．IV)的底物之一，因此研制DPP．IV抑制剂能为治疗糖尿病提供有效手段。本文根据现有文献及自身研究成果，利用计算机辅助药物设计手段，对现有的DPP．IV抑制剂进行一系列研究，并通过合理的药物设计手段及合成方法，发现了一类新型结构的化合物，通过测定这类化合物对DPP．IV的抑制能力(IC50值)，发现化合物4a，51a，7b具有与阳性药相似甚至更好的DPP—IV抑制能力，同时体内降糖实验也显示了这些化合物和阳性药一样，可以改善模型大鼠的口服葡萄糖耐量，具有明显的体内降糖作用，这说明这些化合物具有进一步的研究价值，有潜力成为新型的

4、DPP．IV抑制剂。关键词：DPP．IV；抑制剂；计算机辅助药物设计；构效关系；生理活性1II浙江大学硕上学位论文ABSTRACrABSTRACTDiabetesisoneofthefastestgrowinghealthconcernsworldwide．Thetotalnumberofpeople、析tIlalltypesofdiabetesisprojectedtorisefromapproximately171millionintheyear2000to366millionin2030，primarilyduetopopulmiongrowth，aging，urbaniza

5、tion，andincreasingprevalenceofobesityandphysicalinactivity．Type2diabetesmellitus(T2DM)isacomplexmultifactorialdiseaseaffectingthelengthandqualityoflifeofanaffectedindividual．Itisestimatedthat,in2006，some194millionpeopleworldwide，or5．1％oftheadultpopulmion，haddiabetes．T2DMisaprogressivedisordera

6、ccompaniedbydeteriorationinpcellfunctionandinsulinresistance．Remaininguntreated，chronichyperglycemiaisdirectlycorrelatedwiththeoccurrenceofmicrovascularcomplicationswhichCanultimatelyleadtorenalfailure，blindness，andlossoflife．Currently,theoralmonotherapyorcombinationtherapeuticswithotherdrugsa

7、remainmethodstoaidinthecontrolofdiabetesbyusingallkindsofavailableantidiabeticagentsintheclinicalanti—diabetestherapy．However，currentpharmacologicaltreatmentsoftype2diabeteshavemanylimitations．ForexampleSulfonylureasareassociatedwithhyp