新型核苷类双功能共轭抗癌分子的合成、筛选及构效关系的研究

《新型核苷类双功能共轭抗癌分子的合成、筛选及构效关系的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、分类号Ｄ２０１０７７３５３４学校代码．ＬＱ＿＿Ｈ＿密级博士学位论文§ｌ：新型核苷类双功能共轭ｐ：＾抗癌分子的合成、筛选＿ｒ学位帽人：张德军学科专业：生物継工程ＩＰＢＷＢ指导賴：觸冰教授＆答辩日期：＾２０１７年５月１７日ＡＴｈｅｓｉｓＳｕｂｍｉｔｔｅｄｉｎＰａｒｔｉａｌＦｕｌｆｉｌｌｍｅｎｔｏｆｔｈｅＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅＤｅｒｅｅｏｆＤｏｃｔｏｒｏｆＢｉｏｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｉｎｅｅｒｉｎｇｇｐｇＤｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖ

2、ｉｔｙｏｆｎｏｖｅｌｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｔｉｃａｎｃｅｒｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｃｏｎｕａｔｅｓｊｇＣａｎｄｉｄａｔｅ：ＤｅｕｎＺｈａｎｊｇＭａｏｒ：ＢｉｏｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｉｎｅｅｒｉｎｊｐｇｇＳｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＱｉｂｉｎｇＺｈｏｕＨｕａｚｈｏｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｏｆＳｃｉｅｎｃｅ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｇｙＷｕｈａｎ，Ｈｕｂｅｉ４３００７４，Ｐ．Ｒ．ＣｈｉｎａＭａｙ，２０１７独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研宄工作及取得的研宄成果。尽我所知

3、，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研宄成果。对本文的研宄做出贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名￣曰期：年丄月＃曰学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。

4、＿本论文属于ｚ不保密ｋＣ“”（请在以上方框内打ｖ）学位论文作者签名：指导教师签名：曰期年，月／》曰曰期月日７｜７（华中科技大学博士学位论文摘要随着我国的癌症发病率和死亡率的逐年上升，癌症已经成为我国首要的致死病因。据估计，２０１５年我国癌症新增病例和死亡人数分别为４３０万人和２８０万人，因此研发新的抗癌药物对我国乃至世界的卫生医疗事业具有重大意义。传统的抗癌药物缺乏对肿瘤的选择性，具有副作用大的缺点，本研究从活性小分子氧化萜酮ＯＨＣＴ入手一些单功能ＯＨＣＴ衍生物上，设计合成了，并在此基础，合－成与筛选出了对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用的双

5、功能共辗ＯＨＣＴ衍生物ｄＴＱＸ。ｄＴ－结构主要由两部分功能不同的基团结构组成ＱＸ的，脱氧胸苷部分是抗病毒核苷类Ｔ的席夫碱衍生物一药物齐多夫定，喹喔啉部分是ＯＨＣ，中间由个长链通过酰胺键和一三唑环将两部分连接起来－。ｄＴＱＸ是种对肿瘤细胞有选择性杀伤作用的活性分子，并具有用于光动力学治疗的光敏剂的特性，在紫外波段能够被激发，从而对肿瘤细胞产生光敏毒性。一为了进步研宄ｄＴ－的构效关系－ＱＸ，我们设计合成了多种ｄＴＱＸ的类似物和结构对照化合物－Ｘ类似物主三个方面。其中ｄＴＱ要体现在：改变两个功能基团间的连，主要是苯接链长，以两个碳原子为递增单位，从Ｃ２到Ｃ８；

6、对喹喔啉结构的修饰环上的卤素取代－，有Ｆ、Ｃ１取代等；ＯＨＣＴ结构的顺式和反式异构体。ｄＴＱＸ的结构对照化合物有：分别取代两个功能基团，如用脱氧吡喃半乳糖苷结构替换脱氧胸苷结构；用芘基结构替换ＯＨＣＴ喹喔啉结构。通过体外细胞毒性实验发现，在化学结构上分别替换了两个功能基团后，化合物的细胞毒性大大降低，说明了脱氧胸苷一－部分和喹喔啉结构是ｄＴＱＸ抗癌活性的必备结构。进步通过比较ｄＴ－ＱＸ类似物的，活性，得出了该类化合物的构效关系：随着连接链长的增加化合物的活性增加，Ｃ＝６和Ｃ８的活性Ｃ８Ｃ６＞Ｃ４＞Ｃ２原子取代位置不同，活性不同，Ｆａ＞Ｆｂ类似，即；单卤素；ｄＴ－

7、的顺式异构体活性大于反式异构体ＱＸ。另外，在无紫外激发下，卤素取代的类似物活性略低于ｄＴ－－ＱＸ，而在紫外激发下，卤素取代的类似物活性髙于ｄＴＱＸ，其中２Ｃ１（苯环上两个氯原子取代）的活性最高。化合物２Ｃ１与市售抗癌药物吉西他滨Ｉ华中科技大学博士学位论文－和舒尼替尼的体外抗癌活性的对比表明，吉西他滨对于肝癌细胞Ｂｅｌ７４０２和胰腺癌细胞ＰＡＮＣ－ＥＣ－－１的５０在５０１００叫ｎｏｌ／Ｌ，舒尼替尼