笨二氮卓类构效关系

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1、笨二氮卓类构效关系：笨二氮卓类药物：震惊催眠药A环部分：I.7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性；II.A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。B环部分：七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。•1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3代谢脱去时，仍保留活性；•2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降；•1，2-位杂环稠合，可保留活性；•3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。•4，5-位双键为活性必需；•5-位苯基为必需基团。C环部分：5-位苯环的邻位引入一取代的F或C

2、l原子可增大活性。地西泮的合成:笨二氮卓类药物的体内代谢：NNNHCH3ClONNNH2ClON-去甲C2氧化NNOClOHNNOClCH3NNOClOHNNOClCH3OHNNOClHHNNOClOHNNOClOHHHN-去甲N-去甲C3OHC3OH地西泮去甲西泮羟安定奥沙西泮氯氮卓地莫西泮巴比妥类药物的构效关系：巴比妥类药物：镇静催眠药丙二酰月尿的衍生物，由丙二酸二乙酯与月尿缩合而成。C5位上的取代：两个H必须同时被取代，调节油水分配系数C2－氧的改变：若被S取代，解离度和脂溶性均增强。PH=7.4时巴比妥酸类药物全部解离，不易发挥

3、作用。1位N原子上的改变：引入甲基可降低解离度增加脂溶性巴比妥类药物的理化性质：1.弱酸性：HNNHOOOR1R2NNHOOOHR1R2NNHOOOHR1R2pka7.1-8.1pka11.7-12.7pKa1~8；pKa2~12；C5位具有吸电子基，酸度略有加强；C5位具有推电子基，酸度略有下降；C2硫代则酸度增大；N-CH3取代酸度下降2.成盐性：和重金属离子成盐3.水解性：巴比妥类的合成：精神障碍类治疗药物的分类：1.吩噻嗪类：2.噻吨类3.丁酰苯类4二苯丁哌啶类5.苯酰胺类6.二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类7.氢化吲哚酮类噻嗪类

4、药物构效关系：B环的三个C是抗精神病药的基本特征，延长或缩短都会影响活性，缩短为两个则活性组胺作用增强，第二个C的立体构型最为重要，R为H时活性最好，R为其他取代基时C链的旋转受到抑制因此活性降低，左旋体作用比右旋强.若R为外环一部分活性大大降低,C部分两个苯环几乎垂直,若在一个平面抗精神病活性降低,C的2位取代基若为吸电子基有利于受体互相作用活性增强，故Cl,COCH3,CF3活性增强，2位取代基引起的不对称性是抗精神病类药的特征。噻嗪类药物易氧化，在空气中放置渐变为红棕色，日光及金属离子有催化作用，有部分病人在日光强烈照射下发生严重

5、的光化毒反应（反应过程见书P141）吩噻嗪母核的合成：典型药物合成：氯丙嗪的合成：奋乃静的合成：其他抗精神病药(记住各类别结构特征)：氯普噻吨（噻吨类）氟哌啶醇(丁酰苯类)匹莫齐特(二苯丁哌啶类)舒必利(苯酰胺类)氯氮平(二苯并二氮卓类)洛沙平(二苯并氧氮卓类)吗茚酮(氢化吲哚酮类)丁酰苯类Ar-C-C-C-C-N-第七章：镇痛药吗啡的结构特点：ONCH3HOOHHACEBD12345678910111213141516B环与C环几乎垂直,顺式连接,C环与E环,几乎垂直,顺式连接,C环与D环,反式连接,在一个平面,有5个手性碳原子(5-

6、,9-,13-,14-,6-)吗啡的稳定性:1.易氧化:放置过久颜色变深,,酸性条件下较稳定,中性或碱性条件下易氧化,日光,重金属离子可催化反应.2.与盐酸或磷酸一起加热反应会生产阿扑吗啡.构效关系:3-OH烷基化会使镇痛活性降低(如可待因).6-OH甲基化活性增加但毒性增强(如异可待因),两个羟基酯化,亲脂性增强易通过BBB会产生较强的欣快感但危害极大(如海洛因),7,8位间的双键氢化,6-OH氧化成酮镇痛作用增强但毒性增加(如氢吗啡酮,羟吗啡酮),活性最强的为N-ß-苯乙基吗啡,打开4,5位醚键得到吗啡喃类.综合得,3-OH是活性必

7、须,6-OH氧化,7.8位间双键氢化,14位引入羟基一般使活性增强但毒性增加.合成镇痛药结构类型:吗啡喃类,苯吗啡喃类,哌啶类,氨基四氢萘类,环己烷衍生物(掌握各类型结构特点)典型药物盐酸哌替啶的合成(书P178):枸橼酸盐芬太尼的合成(书P179):典型药物盐酸美沙酮的合成(会生成两种构象的产物,第二种为有活性的美沙酮)(书P182)