定量构效关系.ppt

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1、3.1定量构效关系的概述3.2二维定量构效关系3.3三维定量构效关系1药物设计方法--定量构效关系化合物构效关系研究框图分子结构图活性/性质结构特征统计函数或模式识别数学模型结构特征统计函数或模式识别？231.英文：QuantitativeStructure-Activity/PropertyRelationshipstudy2.略写：QSAR/QSPR3.中文：定量结构-活性/性质相关性研究；化合物构效关系研究4.基本假设:化合物的结构与其活性/性质是相关的;化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.3.1.化合物构

2、效关系研究概述4人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式:Ф=F(C)(式2—12)式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。3.1.化合物构效关系研究概述5Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系（2D-QSAR）。（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适

3、的理化参数去描述；（2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描述；（3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以将描述符的意义和结构修饰相联系。1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。3.1.化合物构效关系研究概述620世纪60年代，Hansch和ToshioFujita首先把物理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关系的研究方法。3.2.二维定量构效

4、关系研究方法（2D-QSAR）二维定量构效关系研究方法：7Hansch-Fujita方法（1963）模式识别Free-Wilson法（1964）电子拓扑法（1987）3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法8Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度

5、高低，必然影响生物活性的强弱。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法9Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应、空间效应。C随机运行ACKx药效（BE）3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法10Hansch-Fujita法假定这些性

6、质是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法表达为下面的公式：Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和立体参数。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）11（1）Hansch分析法的基本要求所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核，作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有直接的影

7、响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用参数的5倍。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）12（2）参数的物理意义a)疏水参数：常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）13b)电性参数电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平

8、衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数，与反应的性质无关。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）14c)立体参数经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸