《定量构效关系》PPT课件

《《定量构效关系》PPT课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第三节定量构效关系QuantitativeStructure-ActivityRelationships，QSAR人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式:Ф=F(C)(式2—12)式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。直到20世纪60年代，出现了3个QSAR模型，即Hansch分析(Hanschanalysis)、Free-Wilson模型(Free-

2、Wilsonmodel)和模式识别(Patternrecognition)。其中应用较广的是Hansch分析。本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定量构效关系研究中的比较分子场分析法。一、Hansch分析Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应和立体效应。(一)基本操作步骤1．确定先导化合物(Leadcompound)，改

3、变其化学结构的某一基团或某一部分X，用如下通式表示。X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。设计不同性质的X并合成这些化合物。2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电性和立体参数。4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合适的理化参数，用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可信性需经统计学检验。5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物，重复步骤1-4。(

4、二)结构参数1．疏水参数常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章)。lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。如普萘洛尔分配系数的计算：实测值为3.33。疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值等表征疏水性质的数据。还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数计算分子的分配系数。2．电性参数电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Ha

5、mmett方程表示。κ0和κ分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数，与反应的性质无关。例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ=1，式2—15变为(式2—16)，移项得(式2-17)。取代基为吸电子，K值增大，ρ为正；取代基为推电子，K值减小，ρ为负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体位置有关，在对位为ρp，间位为ρm。常见取代基的ρp值如下：脂肪族系列的取代基则有σ。还有反映诱导效应的σI和共轭效应的σR，它们有如下关系：这些

6、参数可从有关的工具书中查到。此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性参数。3．立体参数经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系用式2—19表示。κH和κX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。摩尔折射系数MR也可作为立体参数。式中n为化合物的折光率，Mω为相对分子质量，d为密度。Verloop用长度参数L和4个宽度参数(B1、B2、B3和B

7、4)作为立体参数。4．生物活性强度生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/C或lg(1/C)表示。C越小，1/C或lg（1/C）越大，则活性越强。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程为：(三)Hansch方程的推导生物效应速率与三

8、个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随机运行”到达限速反应部位的概率A，给药的剂量C，引起生物效应的限速反应的速率常数κx。用式2—23表示：假定A与化合物的分配系数1gPo呈正态分布，即式中a,b为常数，lgPo为正态分布的lgP的极值，为一常数。为比较不同的化合物，规