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1、中国医院药学杂志2005年第25卷第11期ChinHospPharmJ,2005Nov,Vol25,No.11·1071·钾通道开放剂研究的新进展112邱财荣,李新田,陈玉萍(1.中国人民解放军第三医院,陕西宝鸡721004;2.军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)[摘要]目的:介绍钾通道开放剂的结构和分类以及最近几年的研究进展。方法:对国内外大量相关文献进行综合分析和整理。结果:以钾通道为靶标,近年来研制出许多钾通道开放剂(KCO),应用于治疗心血管疾病。结论:KCO用于治疗心血管疾病,特别是在抗高血压和心肌保护方面,具
2、有广阔的前景。[关键词]钾通道;钾通道开放剂;构效关系;心血管疾病[中图分类号]R972[文献标识码]B[文章编号]100125213(2005)1121071203[3]钾通道是细胞膜上偶联细胞兴奋性和能量代谢的一类重要等。通常所说的KCO基本上是人工合成的,这些物质也具分子,广泛分布于心肌、血管平滑肌、胰腺、骨骼肌、神经元等众有钾通道开放作用。多组织中,参与调节血管的收缩、胰腺的分泌、骨骼肌兴奋性和上世纪八十年代中期,首先发现了苯并吡喃类衍生物克罗[1]+神经递质的分泌等多种生理过程;同时也是治疗药物作用的卡林(cromakali
3、m)能激活血管平滑肌细胞上K通道,从而扩张重要靶标之一。作用于钾通道的开放剂具有扩张血管、抗缺氧、血管,产生降压作用;后来又发现了二氮嗪、米诺地尔、吡那地尔保护心肌等作用,可用于高血压、心绞痛、冠心病等心血管病的等降压药均属于KCO。到现在为止,虽然真正用于临床的[2]药物治疗。本文就钾通道开放剂(KCO)的研究及新进展作KCO不多,但各国医药、化工业已合成的具钾通道开放作用的[8]综述。KCO已超过1000个,主要分8类:(1)苯并吡喃类(Benzopy21钾通道分类及KATP通道特点rans):克罗卡林(cromakalim)、左
4、克罗卡林(levcromakalim)、吡1.1钾通道分类钾通道依据被药物所阻断的特性,可分为4马卡林(bimakalim)等;(2)氰胍类(Cyanoguanidines):Pinacidil,[3]种类型:(1)钙调控性钾通道(kca)。该类通道能被四乙胺LY222675,P1075等;(3)硫化甲酰胺类(Thioformamides):阿普(TEA)等特异性药物所阻断,当钙离子浓度增加时,通道的开卡林(aprikalim)、RP49356,RP52891;(4)嘧啶类(Pyrimidines):放频率增加。(2)内向整流性钾通道
5、(kir),这类通道的亚基只Minoxidil,LP-805;(5)苯并噻二嗪类(Benzothiadizines):二氮有2个跨膜片段M1和M2,中间由P区连接。它的电压依赖性嗪(diazoxide),LN-5330;(6)吡啶类(Pyridines):尼可地尔可能与M2上带负电化学驱动有关,而内向整流特性部分由于(nicorandil);ZM244085,niguldipine;(7)酰基苯胺醇类(Anilide2++Mg进入孔道阻断K流所致。(3)延迟整流性钾通道,属于teritiarycarbinols):ZD6169;(8)
6、萘基酰胺类(Naphthylam2电压门控钾通道的一种亚型,该通道能特异性地被42氨基吡啶ides):A2151892等。[9.10]等药物所阻断。(4)ATP依赖性钾通道(KATP),又称ATP敏感2.2钾通道开放剂构效关系的研究进展基于KCO产生性钾通道,该类通道的特点是其开放程度受细胞内ATP和的特定药理学作用,近年来对KCO构效关系研究又成为一个NDP浓度所调控。而在这几种钾通道中由于KATP分布最广泛,新热点。一方面,不同结构类型的KCO发挥作用的机制都相生理作用最强,且在心血管系统中发挥重要作用,许多KCO都同,都是通过开
7、放KATP,促进钾离子外流,从而产生舒张血管、是通过KATP作为药物靶标而起作用的。因此,研究钾通道及降低血压、保护缺血心肌、扩张支气管等药理学作用。另一方KCO通常是指研究ATP敏感性钾通道(KATP通道)及其开放剂面,因其化学结构的不同,各种不同结构类型甚至同结构类型但(KATPCO)。结构上有较小差异的KCO对组织的选择性也不同,药物化学1.2KATP通道的结构及组织分布特点KATP是由内向整流亚家通过对已有的一些KCO原型化合物进行结构修饰,发现了基(inwardlyrectifyingpotassiumchannel,Kir
8、)和调节性磺脲受更高活性、更高选择性的化合物。体(sulfonylureareceptor,SUR)以1∶1的比率组合而成的四聚最早的第一代KCO以苯并吡喃类、嘧啶类、苯并噻二嗪[4]体。SUR根据组织分布分为SUR1和
