钾通道开放剂(qo-58lysin盐)镇痛作用研究和初步安全性评价

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1、河北医科大学硕士学位论文钾通道开放剂（QO--58lysin盐）镇痛作用研究和初步安全性评价姓名：张晓飞申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：贾庆忠201203中文摘要钾通道开放剂(Q0—58Iysin盐)镇痛作用研究和初步安全性评价摘要QO．58lysin盐是河北医科大学高通量筛选出的一类作用于KCNQ／M型钾离子通道的新化合物之一，其基本结构为吡唑并[1，5．a】嘧啶．7(4H)．酮类，前期研究表明该物质无论在细胞水平，还是整体动物水平均可显示较强的生物活性，已经完成部分药学和药理学试验结果显示其开发潜力很大。由于QO-581ysin盐是一个结构全新的化

2、合物，国内外均未见报道，为了对其成药特征有一个全面了解，本论文试图对其镇痛作用和毒理学做一个初步评价，为进一步的新药开发提供试验依据。一、QO-581ysin盐的镇痛作用研究目的：观察QO．581ysin盐对不同疼痛动物模型的影响，评价其镇痛疗效。方法：(1)用热刺痛仪测量小鼠痛阈，测量小鼠灌胃给予不同剂量QO．581ysin盐后的痛阈值，与对照组进行比较，判断药物是否有镇痛作用。(2)用皮下注射硝酸甘油方法造大鼠偏头痛模型，给药后观察动物疼痛持续时间和疼痛反应(挠头、爬笼)，与模型组比较判断供试药物是否有抗偏头痛作用。(3)用脑内注射青霉素G钾方法制做大鼠三

3、叉神经痛模型，给药后对特定指标：潜伏期、自发反应总发作次数、自发反应持续时间、诱发反应阳性时间进行观察，判断供试药物是否有抗三叉神经痛作用。结果：(1)QO-581ysin盐12．5、25、50mg／kg三个剂量组与溶剂组比较均有显著性，说明QO．581ysin盐对热刺激有镇痛作用。(2)QO一58lysin盐25、50mg／kg两个剂量组与模型组比较均能显著改善疼痛症状，50mg／kg组与Retigabin(RTG)25mg／kg比较无差别，提示QO-581ysin盐有抗偏头痛作用。(3)Qo．581ysin盐25、50mg／kg两个剂量组与模型组比较有显著

4、性，50mg／kg组与Retigabin(RTG)25mg／kg作用相当，提示QO．58lysin盐有抗三叉神经痛作用。小结：实验结果表明QO-581ysin盐对热刺激和化学刺激所致的中枢性疼痛有明显抑制作用，同剂量下作用弱于RTG。中文摘要二、Qo．581ysin初步的安全性评价目的：观察Qo．58lysin盐在急性毒性、一般药理试验中充分暴露时对机体潜在危害，结合药效学研究，对其安全性做初步评价。方法：采用小鼠自主活动记录仪观察药物对小鼠自主活动的影响；采用转棒法观察药物对小鼠协调运动能力的影响；以翻正反射消失法和延长睡眠时间法观察药物与戊巴比妥钠的协同作

5、用；采用MPl50系统记录给药前和给药后10、20、30、60、90、120rain大鼠呼吸、血压、心电的变化；采用大鼠和小鼠两种动物模型，观察不同途径给药后大鼠、小鼠单次给药的急性毒性反应，并求出LDso。结果：(1)QO．58lysin盐在3倍镇痛剂量以下对小鼠自主活动、神经系统、协同睡眠没有影响。(2)在3倍镇痛剂量以下时对大鼠的呼吸、血压及心电亦未见明显影响，增大到6倍时会记录60分钟后可引起大鼠轻微地呼吸加快及T波增加。(3)小鼠和大鼠的单次给药毒性实验发现小鼠尾静脉注射、腹腔注射及大鼠腹腔注射的LD50分别为161mg／kg、176mg／kg及16

6、7mg／kg。小结：(1)QO．58lysin盐在镇痛剂量治疗3倍范围内没有任何的急性毒性反应。(2)6倍以上时会随剂量增加逐渐呈现呼吸系统、心血管和中枢毒性反应症状。关键词：KCNQ2／3钾通道；QO-581ysin盐；疼痛：一般药理学；急性毒性；半数致死量(LD50)英文摘要TheanalgesicactivityandpilotsafetyevaluationonQO．-581ysincompoundasanewpotassiumchannelopenerQO一581ysin，oneofthechemicalcompoundswhichtargetedo

7、nKCNQ／Mtypepotassiumchannel，wasfoundoutrecentlywithhighthroughputmethodinHebeiMedicalUniversity．Itbelongstopyrazolo[1,5一a]pyrimidin·7(4H)一onesandhasbeenprovedasallpotentialactivitiesinantconvulsiveandanalgesicfunctionthroughsomepharmaceuticalandpharmacologicalexperiments．QO一581ysina

8、sanewcompoundhasbee