新型ATP敏感性钾通道开放剂盐酸埃他卡林神经药理作用机制的研究

《新型ATP敏感性钾通道开放剂盐酸埃他卡林神经药理作用机制的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、南京医科大学博士学位论文英文缩略鹅表荧文皱麓英文全名ANOVAAnalysisofvarianceAChAcetylcholine寺爻垒皂方差分析乙酰胆碱AtrAtropine阿托品CXl、mitochondrialcomplexI线粒体复合物IDADopamine多巴胺GABAGamma-aminobutyricacid了一氨基丁酸GluGlutamate谷氨酸IptIptakalimhydrochloride盐酸埃他卡林KATPATP—sensitivepotassiumchannelATP敏感性钾通道KCO

2、KATpopenerATP敏感性钾通道开放剂Kir6．xInwardlyrectifyingpotassium内向整流钾离子通道啦熊L-DOPALevodopa左旋多巴mitO-KATPMitochondrialATP．sensitive线粒舔ATP敏感淫锋遗遵potassiumchannelNAcnACmbNicotinenucleusaccumbens伏隔核nicotinicacetylcholinereceptors烟碱乙酰胆碱受体NicotinePDParkinson’sdisease烟碱帕金森病南京医科

3、大学博士学位论文s}赫PSurfaceATP．sensitivepotassium胞膜ATP敏感性钾通道channelSNpcSNprSURTH俐Substantianigraparscompacta黑质致密部Substantianigraparsreticulata黑质网状部Sulphonylureareceptor磺酰脲受体亚基Tyrosinehydroxylase酪氨酸羟化酶Ventraltegmentalarea腹侧被盖区2南京医科大学博士学位论丈新型ATP敏感性钾通道开放剂盐酸埃他卡林神经药理作用机制的

4、研究专业：荭墨堂博士研究生姓名：姓指导教师(姓名、职称)：是态煎蕉!塑型整燕ATP敏感性钾通道(ATe—sensitivepotassiumchannel，KATP)是由调节亚基磺酰脲类受体(sulfonylureas，SUR)和通道形成亚基内向整流钾通道(inwardlyrectifiedpotassiumchannel，陆)按1：1比例组成的异源性八聚体(SUR依ir6．x)。细胞内ATP和ADP浓度变化调节Km活性，KATP将心肌、血管平滑肌、骨骼肌、神经元和内分泌细胞的代谢和电活动偶联起来，并在这些组织发

5、挥重要的生理学和病理学调节作用。自90年代末开始，我国学者相继开展了相关研究。根据学术研究的成果，以KATP为靶标，我们自行设计、合成了具有KATP开放剂作用特征的脂肪伸胺类小分子化合物盐酸埃他卡林(Iptakalimhydrochloride，Ipt)，包括电生理学、药理学研究和受体结合实验在内的系列研究工作已确认其为新型KAVe开放剂。与现有KATP开放剂相比，Ipt具有如下的优势和特色：1)不同于目前所知的开放剂，属新结构化合物(已申请专利，公开号：CNl365966)；2)易透过血脑屏障，使得在整体动物模

6、型上开展系统研究工作成为可能，对中枢神经系统疾病具有实际的研发价值；3)使用不扩张血管和降低血压的剂量，通过全身给药即可产生确切的神经保护作用，预示其具有疗效显著、南京医科大学博士学位论文副作用少的研发潜值。近年来，本实验室研究发现：Ipt在脑缺血模型乖帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)模型上具有确切的神经保护作用，机制或许与KATP有关，但是Ipt最初是作为抗高血压药设计的，确认其为新型KATP开放剂的电生理学、药理学研究和受体结合实验证据也多集中在心血管系统，Ipt与神经元KATP的作用关

7、系的电生理等相关证据仍然缺失。而且不同组织KATP亚基的分布并不相同，不同脑区的KATp也不都同属于一个亚单位组成，甚至同一类神经元上的KAT，也可能具有不同的KATP亚基的表达。因此，用膜片钳等电生理的方法观察tpt与神经元的作用关系，尤其是Ipt对中脑黑质致密部(substantianigraparscompacta，SNpc)多巴胺神经元上KAaV的影响，将为进一步理解Ipt神经保护作用的可能机制，揭示其确切的作用靶标打下坚实的实验基础，并为发展具有自主知识产权的神经保护类新药积累学术经验，同时也将进一步完

8、善本实验室前期提出的KATP与PD发生、发展相关的假说，开拓神经生物学研究的新领域。本文工作第一部分应用穿孔膜片钳技术，研究Ipt对大鼠中脑SNpc多巴胺神经币上KATP的作用，．旨在探索Ipt与神经元KAn,的直接关系；同时观察Ipt对大鼠中脑slqpc多巴胺神经元上主要神经递质受体的作用，探讨Ipt可能存在的KATP以外的作用靶点；第二部分通过SH-EPl转染细胞株，