型k,atp开放剂埃他卡林对人肺动脉收缩与肺动脉平滑肌细胞增殖的影响

《型k,atp开放剂埃他卡林对人肺动脉收缩与肺动脉平滑肌细胞增殖的影响》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、南京医科大学博士学位论文民}!2pinR阴阳g1andinPinacidil前列环索，比那地尔PKCProtein恤JaSeC蛋白激酶CPHPVRB气SMαR缸lOOal)'hyper阳回∞R由n∞æyvascularr回s回1臼pulm∞æyarter臼lsm∞thmuscle臼:l1s肺动脉高压肺血管阻力肺动脉平滑肌细胞SMαSn刷地musclecells平滑肌掬月色SURSulfonylurea阻碍阳·磺酷腺受体2南京医科大学博士学位论文论文独创性声明本论文堑型坠卫珏趑刻堪丝圭挞盟厶脏动然蝗缠皇眭动脉垩通题细胞增殖的髭响是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特别

2、加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均在论文中作了明确的声明并表示了谢意。专业：哩哩凼科作者签名：也!垒：日期：坦呈!鱼!论文使用授权声明本人完全了解南京医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。作者签名：勉：导师签名：—札日期：2竺!乡l埋南京医科大学博士学位论文中文摘要新型KATP开放剂埃他卡林对人肺动脉收缩与肺动脉平滑肌细胞增殖的影响研究生：朱煜明导师：王虹教授缺

3、氧性肺动脉高压(Hypoxicpulmonaryhypertension，HPH)作为一类严重危害人类健康的疾病，是慢性阻塞性肺病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)的重要病理生理过程，也是发展为慢性肺源性心脏病(Chroniccorpulmonale)的关键环节。尽管在过去的十多年中，应用前列环素类药物、磷酸二酯酶一5抑制剂、内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压已经取得了一定的进展，但由于对HPH的病因和发病机制尚未完全阐明，因而这些治疗并未从根本上治疗肺动脉高压。因此，对缺氧性肺动脉高压形成机制的研究并研发有效的针对致病靶标的防治药物显得尤为必要。

4、近年来，国内外学者已经认识到肺血管平滑肌细胞钾通道在肺动脉高压发生发展中的作用。钾通道功能下降，细胞内K+外流减少，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，细胞外Ca2+内流，肌浆网内ca2+释放，细胞内游离Ca2+浓度增加，肺血管平滑肌细胞收缩、增殖，肺动脉压增高；另一方面肺动脉平滑肌细胞钾通道功能下降，细胞内K+增多，细胞凋亡减少，进一步加重肺血管重构。有鉴于此，钾通道开放剂对肺动脉高压的防治成为近年来国内外研究的热点和焦点。肺血管平滑肌细胞至少存在三种类型钾通道：(1)电压依赖性钾(Kv)通道，(2)Ca2+激活性钾(Kca)通道，(3)ATP敏感性钾(KATP)通道。细胞膜KATP通道是

5、目前已知的唯一的可在机体缺血、缺氧等病理生理情况下代偿性开放的钾通道，是机体对抗缺血缺氧的重要自身保护机制，已经成为研发新型治疗肺动脉高压药物的重要靶标。由于KATp通道调控人类肺动脉平滑肌细胞收缩、增殖的细胞信号及分子机制尚不明确，本文从器官、细胞和分子水平探讨KATP通道调控人肺动脉平滑肌细胞收缩、增殖的细胞和分子生物学机制，系统评价我国学者自行研制的新型KATP开放剂埃他卡林(Iptakalim，南京医科大学博士学位论文IPT)对人肺动脉平滑肌细胞收缩和增殖的影响，为研究开发新型治疗肺动脉高压的药物提供理论依据。本文主要围绕如下三个部分开展工作：第一部分新型KATP开放剂埃他卡林对ET

6、-1诱导的离体人肺动脉环收缩的影响目的：研究IPT对内皮素．1(ET-1)诱导的人离体肺动脉环收缩的影响及其机制。方法：分离正常离体人肺动脉条，置于含饱和混合氧(95％02和5％C02混合气)和Krebs．Henseleit(K-H)液(含mol·L吐：NaCl119，KCl4．7，MgS040．6，NaHC0325，K_H2P041．2，CaCl22．5和葡萄糖11．1，PH7．4)的培养皿内，剪取3mm长的血管环固定于含K-H液的浴槽内，持续小流量通入混合氧，静息张力下稳定60min后，通过张力换能器与十六道生理记录仪相连，记录血管环的张力变化。按累积法给予7个浓度ET-1(O．05～5

7、0nmol·L以)，观察ET-1收缩血管作用的量效关系，求出EC50；观察ET-1在EC50浓度的时效曲线。在此基础上，以ET-1的EC50浓度使肺动脉环达到最大收缩幅度时，按累积法加入IPTl0-13-10一t001．Lo或Pinl0-13～10一m01．L～，以等容量溶剂做阴性对照，记录肺血管环收缩张力的变化，并以ET-l最大收缩幅度为100％，计算PT和Pin的舒张率。结果：在o．05～50nmol·L