三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂与心脏保存液

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1、三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂与心脏保存液【关键词】三磷酸腺苷关键词：心脏移植；心肌保护；三磷酸腺苷；钾通道开放剂　　20世纪80年代以来，心脏移植在世界范围内得到广泛开展。在心脏移植手术中，供心长时间缺血缺氧期间，心功能的保护和再灌注损伤的减轻与避免至关重要，直接关系着手术的成功与否。目前，移植心脏冷缺血保存被限制在4~6h，其有效保存很大程度上取决于保存液和保存温度。因此有必要对移植心脏保存液进行改进，提高心肌保护效果，延长供心保存时间，解决当前供心日益缺乏的矛盾。三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放

2、剂（PCOs）是目前心肌保护效果趋于理想化研究的一个热点，其保存液有望能满足移植供心长时间（超过公认时间5h）低温保存的有效性。本文就此作一探讨。　　1ATP敏感性钾通道及其开放剂〖HT5SS〗ATP敏感性钾通道（KATPC）是一种受细胞内ATP浓度调节启闭的钾离子通道。细胞内生理浓度的ATP抑制其开放，而当细胞内ATP浓度下降到某一水平时则被激活。KATPC存在于胰腺β10细胞、心肌、骨骼肌、平滑肌、中枢及周围神经系统中，可能参与细胞兴奋与细胞内代谢间的信息传递，并与各种细胞功能有关。如：激素分泌、血

3、管扩张、心肌细胞动作电位平台期缩短、骨骼肌细胞兴奋性、神经递质的释放等。　　PCOs是一类特异性增强细胞膜对K+通透性的化合物。主要药物有：二氮嗪（Diazoxide）,尼可地尔(Nicorandil),阿普卡林（Aprikalim）,匹那地尔（Pinacidil）等。它们能在较高浓度ATP的情况下，促使KATPC经过G蛋白耦联和磷酸化途径激活，从而产生相应的生理作用。　　2ATP敏感性钾通道开放剂的研究现状　　PCOs已被大量实验证实在各种类型的心肌缺〖HT5”SS〗〖CD10〗〖HT5”H〗10〖H

4、T5SS〗血模型中具有心肌保护作用，表现为在局部或全心缺血时能够保存心室肌功能和高能磷酸化合物，减小缺血后的梗塞面积，并在缺血性预处理的保护机制中起重要作用［1］。因而学者们开始将其应用于心肌停搏液及保存液中，引起心脏超极化停搏和延时有效的保存。1993年Cohen等［2］认为PCOs可使心肌细胞停留在可逆的超极化状态（一种自然的接近静息电位的静息状态），使心肌细胞无兴奋性，直至再灌注时冲掉PCOs，同时使缺血期间心肌维持在最小的代谢状态，保护了细胞跨膜离子梯度、胞内的能量储备及细胞的完整性。由于心肌细

5、胞动作电位（APD）的缩短，减少了缺血期Ca2+内流，预防Ca2+超载，缓解再灌注损伤；同时PCOs有扩张冠状动脉的作用，可使停搏液分布更合理。膜超极化接近心脏天然静息状态，使心肌缺血时间安全延长，是一种简便易行的心肌保护手段。自从Murry等［3］首次提出缺血性预处理（IPC）的保护作用，1994年Yao等［4］研究认为IPC与内源性腺苷释放并使KATPC激活有关。IPC对心肌的保护作用可以被PCOs复制。二者均使心脏对缺血的耐受性增强，说明KATPC开放确实有助于IPC引起的心肌保护。1997年Ga

6、rlid等［5］首次研究发现线粒体KATPC可能是PCOs心肌保护作用的效应器。但最近研究表明两种KATPC都参与IPC心肌保护作用。Toyoda等［6］研究认为线粒体KATPC主要在缺血期间介导处理抗心肌梗死作用；而胞膜KATPC主要参与改善心功能的恢复。究竟是线粒体KATPC还是胞膜KATPC或者两种KATPC都起到心肌保护作用是目前研究的焦点。此外，PCOs与心肌缺血预处理和钙预处理关系的研究；PCOs对心肌顿抑作用和心肌梗塞的研究；PCOs停搏液作用机理的研究等也正在不断的深入。近年来研究提出通

7、过线粒体KATPC分子克隆进行更深入的生物特性研究，可以更好的认识停搏液与保存液的保护作用机理，并将指导临床防治发挥重要作用。〖HS2〗　　　3心脏保存液的研究现状10〖HT5SS〗目前常用的心脏保存液主要有UW液、HTK液、Celsior液、EuroCollins液和STH液等。根据其成分不同可分为：仿细胞内液型、仿细胞外液型、血浆类似液、载氧保存液和非体液型保存液。仿细胞外液型冷停搏液保存心脏，移植后的心脏均有不同程度的心功能降低而需正性肌力药物支持；仿细胞内液型冷停搏液的极度高钾可引起心肌坏死。但

8、对其进行改良后，临床证实仿细胞内液型保存液（如UW液）保存效果要明显优于仿细胞外液型保存液。UW液已被认为是肝、肾、胰的标准保存液。UW液对心脏的有效保存时间并未能延长至6h以上。Pankaj等［7］研究发现UW液在中低温度下保存心脏时可引起冠状动脉血管内皮损伤，说明UW液仍存在不少缺陷，诸如其粘度高，处理与检测不便等。这就促使人们去寻求新的性价比更高的保存液。Saitoh-Y等［8］研究表明HTK液保存心脏的效果优于UW10液，对保存和灌