kcnq钾通道开放剂抗癫痫作用研究

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。一一≯__t：￥?；‘?。’，。：、!研究生签名：葶崔导师签章：黜二级学院领导盖章簿搭加f弓年年月侈日研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外

2、，文中不包含其他人己发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：李柱导师签章：哂弓k芝广2．--8l弓年午只15El目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．12研究论文KCNQ钾通道开放剂抗癫痫作用研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．13前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．13日lJ吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯l3材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．14结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯231：口；才<⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯z：j附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．28附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一49讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯59结{念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯63参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．65综述戊四氮(PTZ)造模机制的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．67致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯79个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．80中文摘要KCNQ钾通道开放剂抗癫痫作用研究摘要KCNQ型钾离子通道是电压依赖性钾离子通道家族中的重要成员(Kv7)目前已有5个亚型(KCNQl～5)，其中KCNQ2和KCNQ3基因编码的钾离子通道是构成神经系统M通道主要成分，该通道基因突变或功能失调会引起惊厥、癫痫等疾病，目前KCNQ通道已经成为抗癫痫新药的筛选靶点，葛

5、兰素史克与Valeant联合开发的Retigabine(RTG)是第一个治疗癫痫病的M通道开放剂。我们经过高通量筛选得到的吡唑并[1，5．a]嘧啶一7(4H)一酮类的化合物对KCNQ2／3通道有良好的开放活性(ED50o．21“M)。本文将利用多种癫痫动物模型，从不同角度考察RTG及目标化合物的抗癫痫作用，建立起适合药物筛选的在体试验方法，利用生物信号遥控检测技术，记录不同模型动物脑电发作方式，并进行比较分析，为建立安全、有效的整体动物试验方法提供帮助。1KCNQ通道开放剂对电刺激致惊试验动物模型的影响目的：利用电刺激致惊试验动物模型，比较KCNQ通道开放剂(Ret

6、igabine，QO．581ysine)治疗作用。方法：(1)最大电休克刺激试验(maximalelectroshockseizuremodel，MES)：昆明小鼠40只，体重22．269，随机分4组，每组10只，QO．581ysine分12．5、25mg／kg两个剂量组，阳性对照药Retigabine(RTG)25mg瓜g，溶剂对照组给予15％PEG，以上各组均腹腔给药。Qo．58注射后30rain，RTG注射后15min[引，用S48型药理生理实验多用仪，参数调整如下：频率50Hz，时间0．2s，电流25mA，波宽O．1s，每只动物刺激一次，在9：00—14：0

7、0之间完成测试，室温控制在20～25℃，测定药物抗强直性惊厥发作百分率(或最大电休克保护率)。另取53只动物灌胃给药，QO．581ysine设25、50mg／kg两个剂量，RTG为25mg／l(g，分别于药后60min、40min，同样的刺激参数致惊，测定药物抗强直性惊厥发作百分率(或保护率)。(2)6Hz失神样癫痫刺激试验：昆明小鼠50只，体重22．269，随机分5组，每组10只，QO．581ysine分12．5、25mg／kg两个剂量组，RTG组中文摘要25mg／kg，阳性对照药左乙拉西坦60mg／kg，溶剂对照组给予15％PEG，以上各组给药容积为0．1m