儿茶素对6-ohda诱导的pc12细胞凋亡与线粒体pt孔开放的影响

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1、第一部分儿茶素对6．羟多巴胺诱导的PCI2细胞凋亡的影响第一章前言帕金森氏病(PD)，又称震颤麻痹，是由锥外体系功能障碍引起的一种慢性进行性神经系统疾病，和老年痴呆症(AD)，肌肉缩性侧索硬化一样，属于神经退行性疾病。PD临床主要症状为肌肉震颤，僵直，运动困难，身体姿势和运动平衡失调；严重者吃饭、穿衣等日常活动都受到影响；进一步发展还会出现识别、知觉、记忆障碍及明显痴呆。其病理特征是黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺能神经递质含量显著减少【l】，导致黑质纹状体多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对占优

2、势。PD患者黑质纹状体内多巴胺能神经元损失达70％【2】。随着世界范围的人口老龄化问题的日益突出，伴随衰老而来的老年性疾病不仅能严重危害老年人自身的健康，而且会给家庭和社会带来沉重负担。据调查。国外65岁以上的人群中帕金森氏病的发病率高达10％，中国流行病学调查显示，中国同样年龄人群中的PD发病率亦与国外接近。迄今为止，导致PD发生的原因仍未清楚。近几十年的临床和基础实验研究结果认为，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对PD的发病均起一定的作用∞1。对PD死亡患者脑组织的分析表明病变部位脂质过氧化

3、水平明显增加，重要还原物质如GSH含量降低，Fe2+含量增加；DNA受氧化损伤的标志产物g-OH脱氧鸟苷含量明显增加。除上述变化外，PD患者多形核白细胞产生的自由基增多，血清中MDA增加。临床资料还显示PD患者体内线粒体功能异常，呼吸链复合酶I和Ⅳ的活性降低[8】，提示有能量代谢方面的障碍。目前，应用于帕金森氏病治疗的药物主要有两大类，分别为影响多巴胺能神经的药物和抗胆碱药物。影响多巴胺神经的代表性药物为L-DOPA，迄今为止它仍是临床治疗PD的首选药物。该药主要通过脑内的多巴脱羧酶的催化转化为多巴胺以补充多巴胺的不

4、足而产生治疗作用。但由于L-DOPA能够进入中枢神经系统的剂量不到服用剂量的1％，大量的L-DOPA能够在外周被代谢成为多巴胺产物而产生外周的副作用，而且长期应用L-DOPA还可产生运动障碍、神经状态改变等负反应。越来越多的基础研究结果提示，L-DOPA本身在体外对多巴胺能神经细胞有一定的5细胞毒作用叫，L-DOPA本身的氧化也可使细胞处于氧应激状态。临床观察到，L—DOPA有促进PD病人体内自由基生成的作用““。抗胆碱药主要用于轻度震颤麻痹，该类药能够抑制纹状体胆碱受体，同时抑制多巴胺能突触体前膜胆碱受体，降低胆碱

5、功能而产生疗效。但由于PD的基本病理改变是使多巴胺能神经元的病变，因此抗胆碱药只能作为一种辅助用药。以上这些目前应用于PD治疗的药物只能起改善症状的效果，而不能延缓或阻止疾病的进程，更不能根治PD，而且长期使用有许多副作用。因此，目前很需要其它更有效的治疗药物。最近，一些学者Ell-la]提出了“神经元保护治疗”的新治疗概念。即在疾病早期采用适当药物，干扰导致PD患者黑质纹状体神经细胞死亡机制或逆转神经细胞的损伤，恢复其功能。神经元保护治疗可延缓或停止神经元变性的发展，从而阻断疾病进程。随着诊断技术的不断发展，PD的

6、早期诊断成为可能。若在疾病早期尽可能早应用神经元保护疗法，可从根本上逆转疾病进程。因而神经元保护疗法是最理想的PD治疗方法。根据氧应激在发病中的重要作用，目前认为有望成为这类药物的有：抗氧化剂及自由基清除剂，谷氨酸受体拮抗剂，单胺氧化酶抑制剂，儿茶酚一氧位甲基转移酶抑制剂等。国外已开始注意这类药物的研究开发。对抗氧化剂的研究己成为当前研究领域的一个热点。茶多酚及其主要成分儿茶素单体是天然抗氧化剂及有效的自由基清除剂“““，其效果优于VC、VE及其它抗氧化剂。已有许多研究表明茶多酚具有多种药理学活性，如抗氧化n”，抗诱

7、变，抗肿瘤作用[1”列等。口服茶多酚或黄酮类物质能阻止鼠脑神经中枢系统(CNS)中铁诱导的脂质过氧化物或由衰老引起的有毒脂质过氧化物的积累[2””。茶多酚对抑制肿瘤发生和发展的作用与其主要成分儿茶素的生物学活性有关啪。2”。茶多酚的主要成分包括EGCG，EcG，EGc，Ec和(+)一C。已有许多研究比较了这些儿茶素的抗氧化效果陋16】。由于氧应激在PD发病中有重要作用，抗氧化剂茶多酚及其儿茶素单体对PD可能有保护或治疗作用。本研究以6-OHDA(6一Hydroxydopamine)诱导PCI2细胞凋亡作为PD的体外模

8、型，研究GTP及儿茶素对该模型的作用。66-OHDA是一种多巴胺能神经细胞的毒剂[2⋯，可通过细胞膜的多巴胺递质迸入细胞‘30]。Glinka等Ⅲ3认为6-OHDA对神经细胞的毒作用主要通过两种途径：一是生成活性氧；二是抑制线粒体复合酶I和Ⅳ。在生理条件下，6-OHDA很快自氧化生成H。O：和醌类自由基。H20：与Fe2+反应生成有很强毒性的·