黄芩苷—pvp共沉淀物胶囊的制备及犬体内药动学研究

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1、重庆医科大学博士学位论文黄芩苷--PVP共沉淀物胶囊的制备及犬体内药动学研究姓名：李必波申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：李少林201205重庆医科大学博士研究生学位论文黄芩苷-PVP共沉淀物胶囊的制备及犬体内药动学研究摘要黄芩苷(Baicalin)是从唇形科植物黄芩的干燥根中提取的单一有效成分，能够抑制多种肿瘤细胞的增殖并对放化疗所致的肝损伤有防护作用。但由于其难溶性而导致制剂溶出度低、生物利用度差(仅2．2％±0．2％)，限制了黄芩苷达到抗肿瘤所需的药物浓度，临床上现用于治疗急性黄疸型、急性无黄疸型及慢性肝炎，目前市售口服制剂仅有

2、常规的片剂和胶囊。固体分散体技术是一种被广泛用于提高难溶性药物溶出速率的新技术，能使难溶性药物以微晶、无定形、分子状态分散在载体中而呈固体分散体，分别被称着简单低共熔混合物、共沉淀物(又称玻璃态固熔体)、固态溶液。药物在载体中的分散状态直接影响药物的溶出速率，其中分子分散状态最快，其次是无定形态，微晶态最慢。不同的载体则直接影响药物在其中的分散形态。因此，本文利用固体分散体技术，以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为载体，用溶剂法将黄芩苷制备成芩苷--PVP共沉淀物，装入胃溶胶囊作为口服制剂，并对其制备工艺、溶出度、物相、处方工艺、稳定性和药代动力学

3、进行了研究。拟解决黄芩苷在临床应用中存在的不足，提高药物服用后血药浓度，扩大其在临床上抗肿瘤方面的应用。重庆医科大学博士研究生学位论文本文完成的主要工作和结论如下：1．建立紫外光谱法测定黄芩苷--PVP共沉淀物胶囊的药物含量及四种溶出介质中的溶出度，为制剂处方筛选和质量控制奠定了基础。采用岛津UV-3150紫外可见分光光度计，在278nm单波长处，测定黄芩苷--PVP共沉淀物胶囊的药物含量及在0．1mol·L-1HCI溶液、蒸馏水、pH4．5溶液、pH6．8溶液中的溶出度。结果显示：含量测定时，黄芩苷浓度在3．473～9．261ug·mL。

4、1范围内，线性关系良好(F=0．9998)，平均加样回收率为98．85％。溶出度测定时，在0．1mol·L。1HCl溶液中，黄芩苷浓度在1．158～15．049tJ．g·mL1范围内，线性关系良好(F=0．9998)，平均加样回收率为99．47％；在蒸馏水、pH4．5溶液、pH6．8溶液中，黄芩苷浓度在1．158一--,12．734IJ-g·mL1范围内，线性关系良好(F=0．9999)，平均加样回收率分别为99．63％、99．82％、98．75％。该测定方法简便、快速，结果准确可靠、重现性好，可作为该制剂的质量控制方法。2．改进黄芩苷--

5、PVP共沉淀物的制备工艺，降低生产成本，进一步提高难溶性药物高黄芩苷的溶出度及药辅比。运用改进工艺的共沉淀法制备药辅比分别为1：2、1：3、1：4的黄芩苷--PVP共沉淀物并制成胃溶胶囊。采用紫外光谱法测定其药物含量及在0．1mol·L1HCI溶液、蒸馏水、pH4．5溶液、ptt6．8溶液中的溶出度并与原料药胶囊对比，采用x一射线粉末衍射法考察共沉淀物中黄芩苷晶体特征。结果显示：药辅比分别为1：2、1：3、1：4的黄芩苷--PVP共沉淀物胶囊在0．1mol·L1HCI溶液中的溶出度为原料药胶囊的4．8倍、21．5倍、4重庆医科大学博士研究生

6、学位论文30．4倍；在蒸馏水中为原料药胶囊的1．7倍、3．3倍、3．4倍；在pH4．5溶液中为原料药胶囊的2．06倍、2．02倍、2．09倍，在pH6．8溶液中的溶出度与原料药胶囊相近。X一射线粉末衍射表明药辅比分别为1：2、1：3、1：4的共沉淀物中黄芩苷的晶体峰均消失。通过改进工艺制备的黄芩苷--PVp共沉淀物可有效地降低生产成本，可显著提高黄芩苷的溶出度及药辅比，提高效果远高于文献报道的结果。3．确定了制备黄芩苷-PVP共沉淀物的处方及工艺。通过前期对各种药辅比的黄芩苷一PVP共沉淀物胶囊的制备工艺、处方配比、溶出度考察及X～衍射考察

7、，作者最终确定黄芩苷一PVP共沉淀物的处方为药辅比1：3，并试图大量制备。作者通过对黄芩苷-PVP共沉淀物的制备工艺条件进行适当的调整，现单次可制备黄芩苷-PVP共沉淀物28．OOg，溶出度试验表明，大批量生产的药辅比为1：3的黄芩苷-PVP共沉淀物胶囊溶出度无改变，可达到中国药典2010年版附录对胶囊溶出度所要求：在45min时间里，溶出度值大于70％。联合多方法对黄芩苷-PVP共沉淀物进行了物相鉴定。采用高精度原子力显微镜(AFM)、溶出度测定、红外光谱法(IR)、X一射线粉末衍射法(XRD)、差示扫描量热法(DSC)等方法进行考察。A

8、FM结果显示：黄芩苷以分子状态存在于PVP高分子中，且与PVP形成了分子间氢键；溶出度结果显示：在以蒸馏水为溶出介质中，共沉淀物胶囊的溶出度为原料药胶囊的3．6倍，表明药物高度分