pvp包衣去甲斑蝥素——壳聚糖纳米粒的制备及动物体内药动学研究

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3、的制备及动物体内药动学研究中文摘要中文提要目的本文研制了一种新颖的剂型PVP包衣去甲斑蝥素．壳聚糖纳米粒(polyvinylpyrrolidone—coatednorcantharidinchitosannanoparticles，PVP-NCTD-NPs)，以提高去甲斑蝥素(NCTD)的生物利用度以及降低其肾毒性；同时建立高效液相色谱(HPLC)法和高效液相色谱．串联质谱(LC．MS／MS)方法测定生物样品中NCTD浓度，旨在研究PVP-NCTD-NPs在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为其进一步

4、研究与开发提供科学依据。方法(1)等温吸附法考察载体壳聚糖(CS)浓度、NCTD浓度以及pH等因素对包衣纳米粒载药特性的影响，推断其吸附规律；原子力显微镜(AFM)验证纳米粒形态学特征。(2)正交设计优化PVP．NcTD-NPs的制备；动态激光散射法测定平均粒径与粒度分布；红外光谱(FT-IR)、X．射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)对其进行表征；并考察纳米粒在体外不同pH介质中的释药性质。(3)大鼠血液中NCTD含量LC．MS／MS测定方法的建立及药代动力学研究：以高氯酸和甲醇双重沉淀生物样品中

5、蛋白质，多重反应离子(MIm)模式测定大鼠尾静脉注射和口服PVP．NCTD．NPs与原药NCTD后血药浓度，3P97软件计算药动学参数。(4)小鼠血液及各组织中NCTD含量LC．MS／MS测定方法的建立及组织分布研究：以NCTD为参比制剂，考察小鼠口服给予PVP-NCTD-NPs后药物在各组织脏器中的分布，以靶向效率(Te)、相对靶向效率(R乃)和靶向指数(口)为评价参数，分析其对各组织的靶向性。(5)大鼠粪便及尿液中NCTD含量LC．MS／MS测定方法的建立及体内代谢研究：大鼠口服给予PVP．NCT

6、D-NPs后，于不同时间段以MRM模式检测尿样及粪样中NCTD含量，计算药物累积排泄率；并根据代谢产物的相对分子质量及质谱行为，推断其结构。(6)大鼠肝微粒体中NCTD含量LC．MS／MS测定方法的建立及体外酶促动力学研究：钙离子沉淀法制备大鼠肝微粒体，Lowry法测定肝微粒体蛋白浓度；考察孵育时间、酶浓度和底物浓度对药物代谢速率的影响，并根据Lineweave．Brurk双倒数曲线，计算酶促动力学参数。结果(1)PVP—NCTD-NPs的吸附更加符合Freundlich经验公式，中文摘要PVP包衣去

7、甲斑蝥素．壳聚糖纳米粒的制备及动物体内药动学研究y=O．698x+4．012，相关系数r=0．998，证实药物主要以包裹的形式存在于纳米粒骨架中；AFM二维图显示：2．5％PVP组的纳米粒形态均一，包裹现象明显，而过量的PVP会降低药物的包封率。(2)采用最佳处方制备的PVP-NCTD．NPs平均粒径为(140．03士6．23)nrll，包封率为(56．33士1．41)％，载药量为(8．38士0．56)％；由SEM图和AFM三维图可见纳米粒呈球形，颗粒饱满。相比于原料药组，PVP-NCTD．NPs在0

8、．1mol·L‘1HCl和PBS(pH=5．7)两种介质中释放更加缓慢，累积释放率达85％。(3)大鼠血液中NCTD含量LC．MS／MS测定方法的回收率均大于95％，日内、日问精密度均小于10％，证实该方法符合生物样品分析的要求。经3P97软件拟合，两种制剂的药代动力学过程均符合二室模型。与NCTD相比，PVP-NCTD-NPs的AUC显著增大(P<0．05)，CL显著降低(尸