黄芩苷元抗肿瘤作用的体内研究

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1、硕士学位论文黄芩苷元抗肿瘤作用的体内研究THEAITI-TUMOREFFECTOFBAICALEININVIVO刘标哈尔滨工业大学2014年6月万方数据国内图书分类号：Q71学校代码：10213国际图书分类号：577.21密级：公开理学硕士学位论文黄芩苷元抗肿瘤作用的体内研究硕士研究生：刘标导师：杨焕杰教授申请学位：理学硕士学科：生物学所在单位：生命科学与技术学院答辩日期：2014年6月授予学位单位：哈尔滨工业大学万方数据ClassifiedIndex:Q71U.D.C:577.21DissertationfortheMaster’s

2、DegreeinScienceTHEAITI-TUMOREFFECTOFBAICALEININVIVOCandidate：BiaoLiuSupervisor：Prof.HuanjieYangAcademicDegreeAppliedfor：MasterofScienceSpeciality：BiologyAffiliation：SchoolofLifeScienceandTechnologyDateofDefence：June,2014Degree-Conferring-Institution：HarbinInstituteofTec

3、hnology万方数据哈尔滨工业大学理学硕士学位论文摘要前列腺癌在欧美地区的发病率常年居高不下，一直严重威胁着中老年男性健康，近年来我国男性前列腺癌发病率也在逐渐升高，用于前列腺癌尤其是非雄激素依赖性前列腺癌治疗的药物研发日益重要。蛋白酶体抑制剂类药物，如硼替佐米等，作为抗癌药物研究的新领域，通过特异性抑制蛋白酶体活性抑制肿瘤细胞生长，在临床应用上已经取得了很大的成功。但是目前已有的蛋白酶体抑制剂类药物对正常机体多具有较大毒性，且在实体瘤治疗上作用有限，仍有很大的药用潜力等待被挖掘。我国传统中草药内天然存在的一些化合物相较于人工合成药

4、物往往具有较低的生理毒性，其复杂多样的结构与功能如同巨大的药物分子宝库，一直吸引着研究人员的目光。天然存在的蛋白酶体抑制剂雷公藤红素即为雷公藤中提取所得，具有较强的肿瘤生长抑制效果，是中药有效成分应用于癌症治疗研究的又一突破。本课题组通过计算机模拟实验，寻找到几种具有潜在蛋白酶体抑制作用的中药有效成分，黄芩苷元作为其中各项分子对接结果良好的一种黄酮类化合物，在预实验中能够有效抑制20S纯化蛋白酶体糜蛋白酶样活性，证实了其蛋白酶体抑制剂的作用。通过细胞学实验发现，黄芩苷元可以与前列腺癌细胞内的蛋白酶体可逆结合阻断泛素蛋白酶体途径，造成细

5、胞内泛素化蛋白积累，也可以通过泛素蛋白酶体途径以外的细胞通路诱导细胞死亡。值得注意的是，从实验结果中可以看出黄芩苷元本身稳定性差，并且对不同种类细胞的抑制效果有较大差别。在细胞学实验的基础上，本课题建立了裸鼠前列腺癌异植体模型，在体内试验中探究黄芩苷元对肿瘤生长的抑制效果。在20mg/Kg/天的用药量下处理28天后，裸鼠身体机能正常，说明药物浓度在安全范围内，但并未检测到明显的肿瘤组织生长抑制。相同用药量下处理七天所得到的裸鼠肿瘤组织中，蛋白酶体的活性也没有得到明显抑制。同时，在细胞学实验中观察到的非蛋白酶体途径诱导的细胞死亡也没有在

6、体内实验中被检测到，说明黄芩苷元较高的不稳定性严重影响了它的各项功能。相比于已发表的文献，黄芩苷元在前列腺癌细胞系PC-3所形成的异植体中呈现的阴性结果也表明该种药物的应用具有一定的局限性。这些体内和体外实验结果可以为黄芩苷元的药物改良和衍生物研发提供实验依据和理论基础，以期发现更为完善的蛋白酶体抑制剂类药物。关键词：黄芩苷元；前列腺癌；蛋白酶体抑制剂；异植体模型；肿瘤生长抑制-I-万方数据哈尔滨工业大学理学硕士学位论文AbstractWithahighmorbidityrateinAmericaandtheeuroarea,pros

7、tatecancerhavebeenaseriousthreattothehealthstatusofmiddleagedandoldmenallthetime.Inrecentyears,theincidenceofprostatecancerinChinawasgraduallyincreasedwhichmakesthedrugdevelopmentforprostatecancer,especiallyandrogenindependentprostatecancertherapymoreandmoreimportant.Pr

8、oteasomeinhibitors,likebortezomib,asanewaspectofanticancerdrugs,haveachievedabigsuccessinclinicthroughspecific