黄芩苷对环孢素大鼠体内药动学的影响及机制

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1、学校代码10459学号或申请号201522283306密级公开专业硕士学位论文黄芩苷对环孢素大鼠体内药动学的影响及机制作者姓名：常媛媛导师姓名：田鑫专业学位名称：药学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2018年4月Athesis(dissertation)submittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMaster（doctor）TheEffectandMechanismofBaicalinonthePharmacokineticsofCyclosporineinRatsByYuanyuanCha

2、ngSupervisor:Assoc.Prof.XinTianPharmacyTheFristAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityApril2017原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出贡献的个人和集体，均已在文中已明确的方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关职务作品，知识产

3、权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或者与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：年月黄芩苷对环孢素大鼠体内药动学的影响及机制研究生常媛媛导师田鑫副教授郑州大学第一附属医院河南郑州450052摘要黄芩苷（Baic

4、alin，BG）是中药黄芩的主要活性成分和质控成分，具有抗炎、抗病毒和抗氧化等药理作用。黄芩苷片/胶囊临床上常用于急、慢性肝炎，迁延性肝炎的辅助治疗。因黄芩苷片/胶囊、含黄芩苷的复方制剂（如清开灵颗粒等）在临床上应用广泛，与其他传统药物的相互作用也屡有报道。药物相互作用是药物不良反应发生的重要原因，因此，评价和考察黄芩苷在使用过程中与其他合用药的相互作用对临床合理用药具有现实的指导意义。肝移植是各种急性或慢性肝病用其他治疗无法控制或治愈，预期短期内无法避免死亡时的患者的选择。环孢素（Cyclosporine，CsA）作为一种强效免疫抑制药物，

5、有效抑制了移植术后患者的器官排斥反应，但其治疗窗窄，不同个体间药代动力学差异较大。环孢素主要经肝脏和小肠的CYP3A代谢，同时它又是P-糖蛋白（P-gp）的底物。肝移植患者需要长期服用环孢素，同时还要进行保肝和抗病毒等治疗，这就增加了环孢素与黄芩苷在临床上合用的机会。因此，本文探讨了黄芩苷对环孢素在大鼠体内药动学的影响及其作用机制，以期为临床合理用药提供依据。研究方法1.黄芩苷对环孢素大鼠药动学的影响1.1LC-MS/MS法测定大鼠全血中环孢素浓度建立测定全血中环孢素的LC-MS/MS方法，并考察其专属性、最低检测限、精确度、准确度、回收率和

6、稳定性。I1.2给药方案及血样采集1.2.1静脉给予黄芩苷对环孢素在大鼠体内药动学的影响采用自身前后对照实验设计（n=6），首先静脉给予大鼠CsA（3mg·kg-1），经过3天清洗期后，连续7天尾静脉给予大鼠BG（80mg·kg-1），第8天，静脉注射BG（80mgkg-1）后，立即给予CsA（3mg·kg-1，i.v.），分别于第1及第8天给药前，给药后0.0167、0.083、0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48h眼眶取血，-80℃冻存备用。1.2.2灌胃给予黄芩苷对环孢素在大鼠体内药动学的影响采用平

7、行对照实验，给药方式为灌胃，将12只大鼠随机分为两组：对照组和BG给药组（n=6）。对照组大鼠灌胃给予生理盐水（80mg·kg-1，7days）；BG组大鼠每天灌胃给予80mg·kg-1的BG，连续给药7天，第8天生理盐水或BG给药后立即给予CsA（3mgkg-1，i.g.）。于给药前，给药后0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48h于眼底静脉丛取血0.20mL置于肝素化的Eppendorf管中，置-80°C冰箱保存待测。2.多剂量黄芩苷对肝、肠CYP3A和P-gp的影响2.1微粒体和组织的制备及蛋白含量测定

8、对照组和BG给药组的大鼠在末次采血后，禁食12h，腹主动脉取血，立即取出肝脏和肠道，用差速离心法制备肝微粒体。分别取肝组织、肠组织，按1:10的比例加入RIPA强裂