pge2通过ep4受体以及pka和akt信号转导通路上调c--myc蛋白表达促进肝癌细胞生长和侵袭的机制研究

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1、分类号：R36密级：题单位代码：学号：1031220102026南京医斜大掌博士学位论文Ⅲ㈣洲㈣Ⅲ㈣洲⋯ⅧIY2611652南京医科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名：导师签名：日期：wf绛6月p日日期：加，够年6月／。日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的

2、规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于(请在以下相应方框内打“√”)：1、保密口，在年解密后适用本授权书。2、不保密衫作者签名：导师签名：日期：少f陲舌月f9日日期砂f．怍f月f。日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一7前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．17一、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一171．实验材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯172．实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18二、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯281．PGE2对肝癌细胞c—MycmRNA转录和蛋白表达的影响研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．282．

4、c—Myc蛋白上调在PGE2促肝癌细胞生长和侵袭巾的作用研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯．．313．EP4受体在PGE2上调肝癌细胞c—Myc表达中的作用研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．354．EP4受体激动上调肝癌细胞c—Myc表达的信号转导通路和分子机制研究⋯⋯⋯⋯43三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯59四、结{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．69参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯70文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯83攻读学位期间发表文章情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯97致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯98南京医科大学博士学位论文PGE2通过EP4受体以及PKA和Akt信号转导通路上调c．Myc蛋白表达促进肝癌细胞生长和侵袭的机制研究中文摘要研究背景：前列腺素E2(ProstaglandinE2，PGE2)是环加氧酶转化花生四烯酸后的主要产物。作为机体内一种重要的脂类信号分子，PGE2广泛参与了多种肿瘤的发生发展过程，其中包括肝癌。PGE2通

6、过与细胞膜上的四种EP受体(Eprostanoidreceptor，EPl受体、EP2受体、EP3受体、EP4受体)结合，促发胞内信号转导和调控基因表达，从而起多方面的生物学作用。本实验室的前期研究结果显示，PGE2能够显著促进肝癌细胞的生长、迁移和侵袭，但其中的分子机制并不十分清楚。c．myc是细胞的一种原癌基因，其编码产物为核转录因子c．Myc蛋白。c．Myc蛋白可结合到靶基因上并招募相关因子来上调许多靶基因的转录表达，进而促进细胞的增殖和肿瘤的发生发展。c—myc基因激活或过表达也参与了肝癌的发生发展。c．myc本身也受到细胞生长信号的调节，胞外的多种

7、信号分子结合相应受体后可促发胞内信号转导进而上调或激活c．myc的表达，最终促进细胞生长和增殖等。有资料显示，肝癌组织中环加氧酶2(PGE2合成的限速酶)和c．Myc蛋白的表达存在正相关。然而截至目前，有关PGE2调节肝癌细胞中c．Myc表达的作用和机制及其在PGE2促肝癌细胞生长和侵袭中的作用研究，未见报道。研究目的：1．研究PGE2对肝癌细胞c-MycmRNA转录和蛋白表达的影响。南京医科大学博士学位论文2．研究c-Myc蛋白在PGE2促肝癌细胞生长和侵袭中发挥的作用。3．研究EP4受体在PGE2调节肝癌细胞c．Myc表达中发挥的介导作用。4．阐明EP4

8、受体激活上调肝癌细胞c．Myc表达的信号转导通路和分