dahp下调nos通路和tp上调pi3kakt通路的抗炎抗凋亡作用对脑缺血的神经保护机制研究

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1、墅笪鲤至调烈Q曼通整狂!￡上调￡旦K丛鲢通整鲍拭盏抗凋圭笠题挝⑧论文作者签名：指导教师签名：论文评阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：凌挝左数援浙江太堂委员1：塞嚏咽副敛援浙江太堂委员2：工明星数援金坐驱些技盔堂睦委员3：委员4：委员5：答辩日期：2Q!垒生2月2鱼旦

2、JIIIPIIIIIIIIIIIIIIIIPIIIIIY2559083浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江太堂或其他教育机构的学位

3、或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者鲐弓I}呼徂·签字日其

4、j：洲年；月r日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：办碲癯J导师签名：签字日期：yl甲年≥月厂日签字日期：矿I毕年岁月岁日浙江大学硕士学位论文致谢致谢光阴似箭，转眼间两年半的硕士研究

5、生生活在忙碌与充实中悄然度过。回首一路历程，心中充满无限感慨，在毕业论文完成之际，借此机会谨向大家表达我的感谢之情。首先，我要向我的恩师方马荣教授致以最诚挚的谢意!感谢导师给我深造的机会，使我在神经科学的科研道路上继续前进；感谢导师这些年来对我的悉心指导、培养和鼓励。能够成为方马荣教授带领下的一名硕士研究生，我深感荣幸。他的高尚师德使我受益无穷!还要感谢凌树才教授，韩曙副教授，张晓明副教授，郑莲顺老师，以及实验室阳洋、李卫云、郑伟男、高克强、杨静、何大强、李贵发、孙婷婷、张帆等众多师兄妹给予我的无私帮助，与你们相处的日子将令我终生难忘。借此机会要特别向我的父母表示感谢，他们一直以来关心和支持

6、是我前进路上的最大动力，也是克服困难的最坚实后盾。最后，再次感谢所有关心支持我的老师、亲人、同学和朋友。孙雅谊2014年2月26日浙江大学硕士学位论文序言脑血管疾病是危害人类健康的三大疾病之一，每年死于脑血管疾病的人口高达500万，在我国占死亡人口的第一位。脑血管疾病中最常见的是脑中风。目前，中风在全世界是第二大成人死因，造成长期残疾的主要病因。脑中风可分为两大类：出血性和缺血性中风。其中缺血性大约占70．80％【1]。病人发生脑缺血时，脑组织缺乏足够的葡萄糖和氧分，导致神经元细胞坏死。因而，即使是幸存者，也大多遗留有程度不同的认知功能障碍以及感觉、运动功能缺陷。缺血性脑损伤涉及到复杂的病理

7、生理机制，包括兴奋性氨基酸毒、离子稳态破坏、氧自由基损伤、炎症反应以及细胞凋亡等机制。由此可见，在基础研究和临床实践中寻找有效的治疗脑缺血的方法显得尤其重要。据统计，我国每年新发脑缺血病例超过200万，其中大脑中动脉闭塞(middlecerebralarteryocclusion，MCAO)占血管闭塞的43％【2】。MCAO再灌：；t(middlecerebralarteryocclusion／reperfusion，MCAO／R)动物模型，缺血期发生的病理生理变化并不是完全定型和不可逆的，血液恢复灌流后形成内源性损伤因子，启动一系列的病理生理过程导致脑缺血损伤进一步加重【3】。线栓阻塞大鼠

8、大脑中动脉(MCA)制备的局灶性脑缺血再灌注模型，因具有不开颅、可重复、损伤小、效果稳定，且可以控制缺血与再灌注时间的特点而被广泛的应用于脑缺血和相关干预措施的研究中。。MCAO／R引起脑组织损伤的病理生理机制比较复杂。近年来，一氧化氮(NO)作为一种新型信使分子，在脑缺血再灌注中的作用日益受到重视。现已明确，NO在脑缺血中既有神经保护作用(急性期)，又有神经毒性作用(主要在亚急性期)，而NO在体内半衰期短，不易准确定量测定。故对生物体内NO作用的研究更主要的集中在对一氧化氮合酶(NOS)的表达和所发挥作用的研究上。NO的产生受NOS的控制，而NOS的活性受四氢生物蝶呤(BH4)的影响，所以

9、，任何对BH4形成所产生作用的因素，都可以对NO的产生造成影响。以往的研究结果表明，浙江大学硕士学位论文序言BH4的形成是通过两个途径：1．用鸟苷三磷酸(GTP)做底物在鸟苷三磷酸水解酶(GTPCH．I)作用下生成BH4，2．喋呤补救通路，二氢喋呤在其二氢喋呤还原酶作用下生成BH4。因此，本实验在亚急性期选用GTPCH．I抑制剂2，4．二氨基．6．羟基嘧啶(DAHP)，通过选择性作用于鸟苷三磷酸水解酶，使BH