壳聚糖硬脂酸嫁接物给药系统的脑靶向研究

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1、浙江大学硕士学位论文壳聚糖硬脂酸嫁接物给药系统的脑靶向研究姓名：谢贻珽申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：胡富强20120302浙江大学硕上学位论文中文摘要壳聚糖．硬脂酸嫁接物给药系统的脑靶向研究浙江大学药学院药剂学2009级硕士研究生谢贻埏导师胡富强教授中文摘要血脑屏障可阻止大多数药物进入脑组织，影响脑部疾病的药物治疗效果。采用脑靶向技术，有可能成为脑部疾病药物治疗的突破口。为此，开发有效的脑靶向给药系统，成为当前研究最为迫切也是最具挑战的课题。壳聚糖是一种生物可降解生物材料，以碳二亚胺为交联耦合剂，经硬脂酸疏

2、水修饰，合成得到壳寡糖硬脂酸嫁接物(stearicacidgraftedchitosaccharide，CSO．SA)，该嫁接物可在水中形成胶束。本课题以CSO．SA胶束为基本材料，考察其在脑靶向给药系统上应用的潜能。CSO．SA的氨基取代度为26．9士1．08％，CSO．SA可在水性介质中自聚集形成粒径为81．35士5．16n1]l、表面电位为36．4a：0．71mV的胶束。选用大脑内皮细胞bEnd．3为模型细胞，CSO．SA胶束与细胞共孵育6h后，即被大部分细胞摄取，显示CSO．SA良好的细胞摄取能力。MTT法测

3、得IC50为237．6i6．61lag·mL～，表明CSO．SA胶束可作为一种潜在的较为安全的药物载体，应用于脑靶向给药系统。以阿霉素为模型药物，透析法制备载药CSO．SA胶束。测得的药物包封率为81．23％，载药后粒径减小，48h在体外释放量达72％。以DiR为示踪剂，活体荧光成像观察CSO．SA胶束体内分布。结果显示，CSO．SA可快速穿透(blood-brainbarrier，BBB)进入脑组织，脑内分布随时间逐渐降低。以盐酸阿霉素为对照，研究阿霉素载药胶束的组织分布和体内药动学．脑组织分布研究表明，载药胶束在

4、给药15min后达到峰值，为1．01％／g，1h内维持在0．45％／g以上。盐酸阿霉素对照给药组，未在脑内检测到药物，显示盐酸阿霉素不能透过BBB。体内药动学结果显示，与游离药物相比，载药胶束给药后AUC增加了4．1倍。在其他脏器的分布中，载药胶束主要分布于肝、脾、肺。与盐酸阿霉素相比，载药胶束在心nT浙江大学硕士学位论文中文摘要脏的药物分布量，减小了一倍。选用angiopep．2为主动脑靶向多肽，通过PEG链接，合成angiopep-2修饰CSO．SA，研究多肽修饰对载体脑靶向功能的影响。angiopep一2修饰后

5、，嫁接物胶束粒径增加，载药能力略有下降，体外药物释放动力学没有显著性变化。载药胶束给药后，脑内分布略有增加，AUC可提高17．5倍。关键词：壳聚糖；硬脂酸；胶束；阿霉素；脑靶向；活体荧光成像；HPLC；angiopep一2IV浙江大学硕上学位论文英文摘要BraintargetingstudyofstearicacidgraftedchitosanmicellardrugdeliverysystemDepartmentofPharmaceuticsCollegeofPharmaceuticalSciences，Zhej

6、iangUniversityGraduateStudent：YitingXieMentor：FuqiangHuProfessorAbstractThebloodbrainbarrierrestrictstheentryofmosttherapeuticmoleculesintobrainandresultsinlackofefficiencyintreatment．WitllthegrowingofvariousCNSdiseases，aggressiveresearchworkhasbeengivenonthede

7、velopmentofbraintargetingdrugdeliverysystem．However，littleachievementismade．Therefore，howtoovercomethebarrieranddeliverdrugmoreeffectivelytoCNShasbeenthemostemergentandchallengingtaskatpresent．Chitosan(cso)andstearicacid(SA)arebotllbio-compatibleandbiodegradabl

8、ematerials．ChitosanishydrophbicallymodifiedbystearicacidusingEDCascouplingreagantandthusstearicacidgraftedchitosan(cso—SA)issynthesized．Inthisresearch，thepotentialofCSO—SAon