靶向给药系统的研究和发展

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1、靶向给药系统的进展和研究中国药科大学平其能一、脂质体制备技术由磷脂及胆固醇等组成具有双分子层结构的微小泡囊(vesicles);单层脂质体（SUV）20~100nm大单层脂质体（LUV）100nm~1000nm多层脂质体（MLV）1~5um（一）组成与结构美国FDA批准的脂质体产品Doxil阿霉素1995Daunoxome阿霉素1996Ambisome两性霉素B1997Depocyt阿糖胞苷1999美国FDA批准的脂质复合物产品Ambelcet两性霉素B1995Amphotec两性霉素B1997国内研究的脂质体紫杉醇硫酸长春新胺羟基喜树碱硝基喜树碱盐酸拓扑替康灯盏花素环孢素反维A酸（二

2、）普通脂质体和长循环脂质体天然卵磷脂合成磷脂PEG-磷脂C-O-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3CH3CH3OOC-OOOHO-[O-CH2-CH2]n-[o-CH2-CH2]n-[O-CH2-CH2]n-OHLongcirculationliposome;Stealthliposome长循环脂质体（隐形脂质体、空间立体脂质体）PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理（三）脂质体的制备和生产1、制备技术薄膜超声法逆相蒸发法乙醇注入法化学梯度法（pH梯度法、硫酸铵梯度法、醋酸铵梯度法）冻融法前体脂质体法高压均质、挤出技术脂质氯仿溶液（脂溶性药物）旋转蒸发和真空干燥

3、水合（水溶性药物）多室脂质体(MLVs)超声挤出小单室脂质体（SUV）（1）薄膜蒸发法脂质氯仿溶液/水溶液（药物）旋转蒸发和真空干燥胶态水合（药物）超声挤出小单室脂质体（SUV）（2）逆相蒸发法脂质氯仿溶液旋转蒸发和真空干燥干膜水合（硫酸铵）挤出空白脂质体（NaCl透析，调整pH，解离药物）含药脂质体（4）空白脂质体及化学梯度法对水溶性弱酸或弱碱性药物实现高效包封；PH梯度法：调节酸碱度使内水相药物以离子型、外水相药物以分子型存在，外水相△pH>3.7硫酸铵梯度法：弱碱性药物(PNH3=0.13cm.s-1,PSO4=<0.01cm.s-1)醋酸根梯度法：弱酸性药物(PAC-=6.6x

4、10-4cm.s-1,Pca+<2.5x10-11cm.s-1)金属离子梯度法：Mn硫酸铵梯度主动载药硫酸铵梯度法对弱碱性药物的包封效率高NH（NH4）2SO42NH4++SO4=2H++2NH3R2R-SO4=+R2SO4影响梯度法载药效率的因素1、化学梯度2、包封温度3、脂质类型4、药脂比5、载药介质6、载药工艺硫酸铵浓度的影响在一定浓度范围内，包封率与硫酸铵浓度的增加而增加，当浓度高于0.35M后包封率反而有所下降温度的影响因为脂膜在相转变温度时的流动性变大，使得药物易于穿透脂膜，加热供给了药物跨越脂膜足够的活化能，使得跨膜反应快速完成如左图为拓扑替康在20℃，40℃，60℃时的

5、载药量与时间的关系曲线形成工艺的影响超滤:超滤膜能截流脂质体能将外水相小分子如硫酸铵等物快速除去，是工业化生产梯度形成的常用工艺。葡聚糖层析：根据分子大小洗脱过程中将胶体系统的脂质体与分子系统的硫酸铵快速分离。可能造成脂质体悬液的稀释，需要提高脂质与药物比例时受到限制透析：用足够体积（通常总体积至少应为样品体积的100倍）的透析介质通过透析过程，交换脂质体的外水相。耗时，透析过程部分脂质体破坏磷脂与胆固醇比例影响相变温度载药介质影响膜的性质（5）乙醇注入法将药物溶于磷脂的乙醇有机相溶液中，水相中含防腐剂、络合剂、电解质等。从管道注入有机溶液，通过高速均质机将有机溶液与水相混合。混合速度

6、可达1500-20000rpm，注入压力为0.1-1000bar,流速从0.1ml/min至1000ml/min,依批量而定。水相溶液的流速是有机溶液的至少50倍；注入过程中保证溶液的充氮以避免磷脂的氧化。乙醇注入法生产脂质体基本装备（四）生产中需要注意的问题1、微量有机溶剂的驱除建议应用无毒或低毒有机溶剂如乙醇、聚乙二醇、乙醚等，并考虑其用量、纯度、溶解度、残留限度等。溶剂可以从通过挥干、透析等手段去除。乙醇的优点是安全，缺点是不易清除，引起脂质双层结构不稳定；批量越小、温度越高的蒸发越有效地逐除溶剂。批量大小的影响比温度的影响更明显。2、抗氧化及除热原抗氧化：磷脂结构中不饱和双键容

7、易在有氧条件下氧化，因此在操作过程中应填充氮气、避光操作及包装、在处方中加入VE或BHT，EDTA等。除热原或内毒素：一般可过滤可去除热原，滤膜表面可以吸附内毒素，但脂质材料也可能携带微生物透过滤膜。选用纯度高、无热原污染的磷脂更为重要，在生产过程中均应保证无菌环境，3、移除游离药物必须移除未包封进入脂质体的游离药物，可以采用凝胶柱分离或超滤，后者特别适合分离未包封的水溶性药物。4、控制粒子大小一般采用挤出或高压均质法；例如微流化机Microf