靶向给药系统

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1、靶向给药系统诞生于20世纪70年代,是一种新的制剂技术和工艺,是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织,靶器官,靶细胞的给药系统。靶向给药系统也是一种药物载体系统,具有将药物选择性的传输并释放于靶组织．靶器官或者靶细胞,使靶区药物浓度增大,降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[1]。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂,随着研究的深入,研究领域的拓宽,从给药途径,靶向专一性及特效型方面都有突破性进展,靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[2]。1　靶向给药系统的分类靶向给药系统最初的定义

2、是狭窄的,专指具有抗癌作用的一些制剂,随着新工艺设备的使用,优秀载体物质和辅料的诞生及应用,靶向给药系统发展迅猛。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类,现将靶向给药系统的分类简述如下(表1)。表1　靶向给药系统的分类分类方式实例载体脂质体、微球、微囊、纳米粒、纳米囊、单克隆抗体偶联物给药途径口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统等靶向部位肝靶向给药系统、肺靶向给药系统、骨髓、肿瘤靶向给药系统等靶向动力被动靶向给药系统、主动靶向给药系统、前体靶向给药系统等靶向性机

3、制生物物理靶向给药系统、生物化学靶向给药系统、生物免疫靶向给药系统、多重靶向给药系统等2　靶向给药系统的设计理论靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[2]。211　生物物理学特性设计靶向给药系统　生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同,选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。Brused等[3]通过实验

4、证实未经修饰的100～200nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统(RES)巨噬细胞从血液中清除,最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中,而50～100nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中;<50nm微粒则能透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾脏或者骨髓。7～30μm微粒可以被肺机械滤阻而摄取;>10nm微粒可以阻滞于毛细血管床,达到肝脏，脏和荷瘤器官中。基于这种原理,可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向,或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中,以实

5、现缓释与生物物理靶向。212　生物化学靶向理论设计靶向给药系统　生物化学靶向是根据药物微粒或者药物载体微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子的不同,可以达到不同的器官以实现靶向性而设计。根据药物微粒表面吸附大分子的不同可以达到不同器官,以实现主动靶向给药。Pino等[4]研究表明,内皮血窦腔面富含糖残基,用外源凝集素试验证明含有甘露糖、半乳糖、N2乙酰葡萄糖胺N2乙酰半乳糖胺残基,而内皮外膜无上述糖残基,因此利用糖残基与血红蛋白，免疫球蛋白特异结合的特性实现骨髓的主动靶向给药。根据药物微粒表

6、面电荷的不同也可以实现靶向给药。De2Byuyn等[5]证明内皮细胞血窦面存在唾液酸及一对神经氨酸酶不敏感的未知阴性离子,实验发现,在微粒被摄取的内皮细胞周围无唾液酸存在,而该阴离子物质浓度显著升高,揭示这种局部高浓度可能与内皮细胞摄取血循环中的微粒进入骨髓有关。213　生物免疫靶向理论设计靶向给药系统　生物免疫靶向是利用生物的受体、免疫机能而设计的靶向给药系统。该系统利用受体介导的内吞作用或者抗体与配体结合的特性,实现向细胞的靶向运输。在肝病的靶向给药研究中,Morell等[6]发现哺乳动物肝

7、实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体(ASGP2R),该受体可以专一的识别以半乳糖为端基的糖蛋白,以这类糖蛋白为载体,或者将此糖蛋白结合到高分子载体的表面,就可以将药物靶向至肝实质细胞,主动向肝溶酶体细胞转运,而受体重新回到细胞膜,发生受体循环,可以重复利用。ASGP2R介导系统对肝有较高的亲和性,且肝脏吸收迅速。该类大分子可模拟去唾液酸糖蛋白,达到肝靶向的目的。在肝非实质细胞中还存在甘露糖受体,甘露糖基化的蛋白作为其配体可以与其结合,基于这种原理,可以利用甘露糖受体设计出靶向至肝非实质细胞的给

8、药系统。抗原抗体的结合实质上是抗原表位与抗体超变区中抗原结合点之间的结合。由于两者在化学结构和空间构型上呈互补关系,所以抗原与抗体的结合具有高度的特异性。利用抗原抗体特异性结合的特性,以抗体作为靶向给药载体通过注射途径将药物运送到靶区部位也是基于生物免疫靶向理论设计靶向给药系统。214　多重靶向理论设计靶向给药系统　多重靶向指的是利用以上介绍的靶向理论设计的具有两个或两个以上靶向机制的靶向给药系统。该靶向给药系统往往具有更加专一的靶向性。3　靶向给药系统的靶向源动力靶向给药系统按靶向源动力可分为