脑靶向给药系统--傅国强

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1、脑靶向给药系统傅国强一、概述二、血脑屏障三、实现脑靶向给药的途径目录四、评价方法五、前景与展望一、概述（一）、定义靶向给药系统(targetingdrugsystem),系指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统。脑靶向给药系统：靶部位　　脑部/中枢神经系统（二）、特点及优势与其他制剂相比：靶向性，药物集中于靶区；减少用药剂量；提高疗效；减少药物的毒副作用第一代　　　常规制剂　　　崩解度水平第二代　　　肠溶制剂　　　溶出度水平第三代　　　缓控释制剂　　盐酸曲马多缓释片第四代　　靶向制剂　　如赫赛汀靶制剂罗氏第一个生物基因（三）、

2、药物制剂发展历程二、血脑屏障（一)结构脑屏障：血-脑屏障（BBB）、血－脑脊液屏障、脑脊液－脑屏障三部分构成。其中血-脑屏障由致密的毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接、基质和周细胞、星形胶质细胞及细胞外基质构成，所起的屏障作用最大。血脑屏障模式图a.血-脑屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑脊液-脑屏障AS.星状胶质细胞；N.神经元；CSF.脑脊液（二）血脑屏障的转运方式研究表明血－脑屏障是相当稳定的,物质通过屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血浆蛋白质结合程度、特定的载体转运系统等有关。1.被动扩散方式自由出入；如：水、氧、一氧化碳、碳酸氢根等;2.以受体或载

3、体介导转运入脑内；如多巴胺、5-羟色胺、左旋多巴等;3.可通过血－脑屏障内皮细胞间的紧密连接进入脑内;如中药中的芳香类物质,（薄荷、冰片、麝香等）4.通过神经传导进入脑内，如：某些病毒和细菌三、实现脑靶向给药的途径（一）化学方法通过改造药物分子的结构或制成前体药物。1.药物的结构修饰药物穿透血-脑屏障的过程是一个与膜蛋白和膜介质相互作用的过程，主要依赖于药物与细胞膜蛋白之间的静电作用和立体结构对应关系，因此可通过建立分子立体空间结构，静电场与药物透过能力之间的构效方程，从空间立体，亲脂性方面设计一些可透过血-脑屏障的中枢神经系统药物。2.化学传递系统化学传递

4、系统（CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经机体内生物转化释放药物的药物传递系统，其基本结构是药物与配体的复合体，这种复合体具有足够的亲脂性和一定的立体空间结构，能透过血-脑屏障，当转运入脑内后即发生离子化，不能再透过血-脑屏障返回体循环，接着进一步反应释放出活性药物和配体，达到脑内治疗目的。1）对于一些亲水性的四噻唑类化合物可通过闭环反应键合到配体上。2）利用血-脑屏障上的转运受体作为化学药物的靶点。（氨基酸转运载体、低密度脂蛋白载体、胆汁素转运载体）（二）鼻腔给药系统大量研究结果已证明低分子量的药物或多肽以鼻黏膜给药方式可进入中枢神经系统或脑

5、中各部分区域。药物通过嗅觉上皮细胞转运的方式主要有三种途径：(1）细胞内转运。（2）细胞侧转运。（3）嗅觉神经转运。研究鼻黏膜给药和静脉注射给药后大鼠脑中不同区域可卡因的分布情况。结果发现，给药2min后，鼻黏膜给药组脑中嗅球区和血浆的药浓曲线下面积之比显著大于静脉给药组，而且脑内嗅球区和血浆中可卡因的浓度基本相同。（三）联合用药开启血-脑屏障合用一些渗透促进剂开启血－脑屏障，使活性药物透过血－脑屏障进入脑内已成为脑靶向给药研究的热点。3.1合用高渗性物质将尿素、甘露醇、阿拉伯糖、果糖、甘油等高渗溶液注入颈动脉内，使血-脑屏障内皮细胞发生紊乱，可暂时增加血-

6、脑屏障通透性，提高脑中药物的浓度，达到治疗目的。3.2中药芳香类物质的合用《本草纲目》记载薄荷、冰片、麝香等中药芳香类物质具有“芳香开窍，引药上行”的功效。动物实验已证明它们可提高血-脑屏障的通透性。如：大鼠灌服冰片后，能增加大鼠脑中庆大霉素的浓度；冰片可延长大鼠体内的磺胺嘧啶分布相半衰期，增加脑中磺胺嘧啶的浓度；中药芳香开窍剂对急性脑血管病意识障碍的促醒作用，可见通过合用中药芳香类物质能提高药物的脑内通透性，对中枢神经系统疾病起到一定的治疗作用。3.3多药耐药性（MDR）逆转剂的合用近年发现血－脑屏障毛细血管内皮细胞膜上P－gp的结构和功能与肿瘤细胞的P－

7、gp相似,在脑内转运中起重要作用。P－gp是一种含有1300个氨基酸、分子量1700kD的能量依赖型载体蛋白。它与底物结合特异性较差,能与多种底物存在竞争性结合。其底物称为多药耐药性(MDR)逆转剂,由于竞争性结合使得MDR逆转剂能提高其它药物的脑内渗透性。目前发现的MDR逆转剂主要有天然产物(长春花碱、长春新碱、利血平等)、钙离子拮抗剂(硝苯地平、尼莫地平等)和内源性激素类物质(孕酮、睾酮等)。MDR逆转剂不仅可提高脑内药物的浓度,而且还可改变药物脑内动力学特征。临床上对脑肿瘤的治疗，采用联合化疗的方法是一种科学合理的治疗方法。（四）胶态给药系统胶态给药系

8、统：脂质体、脂肪乳、毫微粒、纳米粒。包有吐温80的毫