雌二醇鼻腔给药脑靶向制剂的研究

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1、关于学位论文独立完成和内容创新的声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表活撰写过的研究成果，也不包含为获得任何教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字蜀期：2008年4月3蜀学位论文版权使用授权书论文《雌二醇鼻腔给药脑靶向制剂的研究》系—垫一学院荭趔堂专业垂窒擅在沈阳药科大学攻读博士团／硕：tzD学位而完成的作品。本学位论文作者完全了解学校

2、有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权沈阳药科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于l、保密0，在口三射口五／(年解密后适用本授权书。2、不保密d。(请在以上相应方框内打搿4静)作者签名：王藏扬日期：2008年4月3Et导师妊力孝吼200s年4月3日沈阳药科大学博士论文摘要捅要随着世界各国人口老龄化问题日益突出，阿尔茨海默病(AD)的发病率有随年龄增高而成倍增长

3、的趋势。因此，预防和治疗AD的药物研发成为了人们关注的焦点。近年来的调查研究发现，AD的发病与雌激素有关。目前，以17．13雌二醇(E2)为主的雌激素替代疗法㈣己应用于临床，最常用的方法是口服、经皮及阴道补充疗法。然而，三种方法都有一些局限性。本研究旨在探索一条雌二醇合适的给药途径及合理的剂型，使到达脑部靶点的药物浓度增加，减少给药剂量，从而减少E2的全身吸收，降低不良反应。鼻腔给药途径是近年来研究较多的给药系统之一。其吸收迅速、无首过效应、给药方便、患者顺应性强。此外，还可用作脑内靶向递药的途径。鼻腔给药的上述特点有利于雌二醇的临

4、床应用。E2在不同pH条件下的溶解度及表观油水分配系数的测定结果表明，E2在水中难溶，且受pri影响较小；不论在水溶液还是油中，卵磷脂对雌二醇均有一定的增溶作用；lc·gP平均值为3．14。采用离子凝胶化法制备E2壳聚糖纳米粒。E2是一种小分子脂溶性药物，要将其制成壳聚糖纳米粒，达到指定的药物浓度，必须增加其水溶性，首先用随机甲基化夕．环糊精(Randomlymethylated／罗--eyclodextrin，RAMEB)制备包合物，进一步利用壳聚糖和三聚磷酸钠的交联反应制备纳米粒，以粒径及写一电位等为指标，考察了壳聚糖(CS)和

5、三聚磷酸钠(rrI，P)溶液的浓度、CS和TPP的质量比、滴加速度、搅拌速度、温度以及药物的加入等因素，确定了E2最终处方及制备工艺：将壳聚糖溶于1％的醋酸溶液中，配制成2．0nag·mLd的浓度。精密移取5．0mL，加入计算量的雌二醇包合物(使最终E2达到2．0nag·mLd)，在磁力搅拌(1500rpm)下，以2．0mL·h-1的滴定速度，用注射器缓慢加入2．0mL三聚磷酸钠溶液(1．0nag·mLd)，搅拌30min，调节pH至5．0，得到粒径为270nm左右，毛．电位为+25mV，呈现淡蓝色乳光的壳聚糖纳米粒，药物在壳聚糖纳

6、米粒混悬液中的包封率为65％左右，平均载药量在1．92n培·mLd以上。采用两级高压均质法制备雌二醇亚微乳剂，以各种稳定性参数(外观、平均粒径及粒度分布、‘一电位、稳定性参数Ke、包封率等)为指标，对亚微乳剂制备过程中处方因素及主要工艺因素进行了研究，确定油相的组成，优化了处方中乳化剂卵磷脂与F68的比例、油酸的用量，研究了初乳制备温度、搅拌强度及搅拌时间，高压均质压力及次数等工艺因素对亚微乳剂稳定性的影响，考察了pH值对于制剂物理化学稳定性的沈阳药科大学博士论文摘要影响，确定了最佳pH值以及适宜的灭菌条件，并由以上考察结果确定了E

7、2亚微乳剂最终处方及制备工艺：将2．5％甘油、0．5％F68分散于适量蒸馏水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解；0．2％F_a、2．0％gP磷脂、0．06％油酸加入至20％油中(LCT：MCT1：1)，加热至80℃搅拌至卵磷脂完全溶解；将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1,4000map搅拌15min，以O．1mol·L-1氢氧化钠或盐酸溶液调节pI-t值至5．5，蒸馏水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以90MPa压力均质8次。灌装，充氮气密封，100℃旋转水浴灭菌30min。理化性质测定显示E2亚微

8、乳剂的平均粒径22011111左右，‘电位．29．0mV，载药量为1．89nag·mL一，包封率为可达85％以上。应用大鼠在体鼻腔循环灌流法，考察了不同浓度E2鼻用壳聚糖纳米粒和亚微乳剂中药物的鼻粘膜吸收情况。结果表明，鼻粘膜吸收较好