神经毒素与鼻腔给药入脑途径的相关研究.pdf

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1、浙江临床医学2014年7月第16卷第7期·1159··综述·神经毒素与鼻腔给药人脑途径的相关研究金铭阮叶萍★蛇毒素通常分为作用于神经系统的神经毒素和作用于对于蛋白多肽类药物神经毒素来说，嗅觉区是其吸收进入脑血液与循环系统的出血毒素(或称血循毒素)。前者又分为中枢神经系统的主要区域。(1)嗅神经途径：多数病毒经鼻选择地阻遏神经肌肉接头前或后传递的B一型或d一型神黏膜吸收入脑是通过嗅神经途径。病毒被嗅神经元轴突末梢经毒素⋯1。神经毒素(Cobratoxin，NT)是从云南眼镜蛇摄取，在神经元细胞体内经轴浆流动转运至嗅球，进一步达(Najanajaatra)毒液中分离得到的多肽类药

2、物，具有良好的嗅脑(rhinencephalon，包括嗅球及大块前脑区)。(2)嗅黏中枢镇痛作用，是一种新型的替代性镇痛药物_2，3]。蛇毒突膜上皮途径：药物经嗅黏膜上皮、嗅神经元受体细胞以外触前磷脂酶A2神经毒素(SnakepresynapticphospholipaseA2的其他区域，借助胞饮或扩散作用，进入支持细胞或腺细neurotoxins，SPANs)是蛇毒中毒性最大的成分之一，通过胞，也可穿过细胞间隙进入细胞间液。转运至基膜的药物分阻断神经递质乙酰胆碱的释放致使动物肌肉麻痹、呼吸衰竭子紧靠固有层中的轴突，在神经元周围细胞内转运至脑脊液直至死亡⋯。研究表明，NT的中

3、枢作用部位为下丘脑、尾(cerebrospinalfluid，CSF)，或者穿过固有层，进入嗅神经柬状核、第三脑室、中脑导水管周围灰质(PAG)、海马和皮周围间隙，转运至CSF。质等脑区，主要是通过影响脑中枢内乙酰胆碱(Aeh)能系1．2机制药物鼻腔给药后可经由嗅神经途径或嗅黏膜上统的活动而产生的[5]。但由于NT分子量较大，注射给药方皮途径吸收进入CSF，因而可绕过BBB而直接进人CNS发式不易透过血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)进入脑靶部挥治疗作用。药物在嗅觉区进入中枢神经系统，通过鼻黏膜位，而口服给药因为存在首关效应以及会受到胃肠酶的破坏上皮细胞层

4、有3种方式]：(1)跨细胞转运(transcellular而失效，因此如何使药物有效透过BBB进入脑内发挥作用pathway)：通过受体介导内吞、液相内吞及多数亲脂性药物成为近年来的研究重点，为了克服BBB，目前主要通过改变的被动扩散等的跨细胞(特别是支持细胞)转运。脂溶性小给药途径及利用相关载体帮助药物运载入脑等方法。鼻腔给分子及一些大分子药物多适合这种方式。(2)细胞间隙扩散药是目前一种极具发展潜力的药物转运系统，可促使药物直(paracellularpathway)：通过支持细胞间的紧密连接以及支持接有效进入脑靶部位，并且还可能增加药物向脑内的递释。细胞与嗅神经元的缝隙

5、连接转运，适合一些水溶性的小分子因此，本文主要从NT鼻腔给药直接人脑途径的机制，中药通过。(3)嗅神经元通道(olfactorynervepathway)：药物被透黏膜吸收促进剂在鼻腔给药研究中的作用以及鼻腔给药对嗅神经元细胞内吞或胞饮后，沿嗅觉神经通道，通过细胞轴NT药效的影响等三个方面作简要综述，为NT的研究及临床突直接转运至大脑嗅球。药物通过前2种途径透过嗅黏膜后，应用提供参考。再通过骨板上的筛孔进入CNS。多数小分子是通过嗅黏膜上皮通路吸收人脑，此通路一般较嗅神经通路的吸收迅速。蛋1鼻腔给药入脑途径的机制白多肽类大分子药物一般是通过细胞间隙扩散或沿嗅神经元1．1鼻腔给

6、药直接人脑途径人的鼻腔可以分为3个区：的胞外转运至CNS及脑组织相关部位[。前庭区、呼吸区和嗅觉区。药物经鼻腔给药后可在鼻腔的目前国内外研究表明，通过载药系统鼻腔吸收入脑主呼吸区和嗅觉区被吸收入脑[。其中，呼吸区是相对分子要有两条通路⋯]：直接通路(鼻一脑通路)，即药物绕过质量较低的亲脂性药物被吸收进入中枢神经系统(centralBBB直接吸收入脑，主要有嗅黏膜上皮通路和嗅神经通路nervessystem，CNS)的主要区域。嗅觉区约占鼻腔总表面两种途径[11；间接通路(鼻一血一脑通路)，即药物经呼吸积的10％，该区黏膜的总表面积为200～400mmz，区内分道黏膜吸收进入血

7、液循环，进而透过BBB进入脑组织。间布着嗅神经，黏膜下有筛状骨板，将鼻腔与CNS分开，嗅接通路可能的机制主要有：(1)P一80修饰的纳米粒能抑制神经细胞的中央轴突穿过骨板上的筛孔，与大脑的嗅球相脑微毛细血管内皮细胞(BrainMicrovasularEndothelialCell，连8。药物经鼻腔给药被吸收后通过嗅黏膜上皮途径和嗅BMEC)中高效外排泵的作用，尤其能抑制具有外排作用的神经途径进入CNS，因而可以绕过BBB直接进入CNS发挥P一糖蛋白(P—glyc—protein，P—gP)的活性，从而提