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1、肝靶向给药系统(Hepatictargeteddrugdeliverysystems,HTDDS)第七节肝（Liver）一、肝的外形肝呈不规则的楔形，分上、下2面和前、后、左、右4个缘1.膈面肝右叶肝左叶镰状韧带肝圆韧带2.脏面*肝门：肝固有动脉、肝左右管、肝门静脉。肝门肝固有动脉肝左、右管肝门静脉肝圆韧带裂静脉韧带裂胆囊下腔静脉左叶右叶方叶尾状叶下缘肝癌、肝炎等肝脏疾病是临床上的常见病,但目前治疗效果很不理想,其原因除药物本身药理作用尚不够理想外,没有将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原
2、因。因而开发肝靶向性药物是当前需迫切解决的问题。肝靶向给药系统(Hepatictargeteddrugdeliverysystems,HTDDS)可将药物有效地输送至肝脏病变部位,减少其全身分布及用药剂量、给药次数,提高药物的治疗指数,降低其不良反应。因此,HTDDS对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。1、被动靶向给药系统1.1脂质体脂质体(Liposome)对肝脏有良好的靶向作用。其为一种良好的药物载体,可解决药物的如稳定性差、溶解度差、有刺激性、在体内快速降解、治疗指数窄等问题,在治疗肝部疾病
3、方面发挥着重要作用。未经修饰的脂质体大多被网状内皮系统(RES,如肝、脾等)所摄取,即脂质体有被动靶向于肝脏的作用,当其足够小时(<100nm),可通过肝窦状隙到达实质细胞。脂质体对肝脏具有良好的被动靶向作用,以脂质体治疗肝脏疾病已取得了很大的进展。如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后,药物在肝中的浓度提高200～700倍,疗效提高100倍用薄膜法制备干扰素脂质体(L2IFN),用冻融法制备阿糖腺苷脂质体(L2Ara2AMP)和无环鸟苷脂质体(L2ACV),药物包封率分别为43.2%,55%和
4、35%。病变抑制法测定,L2IFN抗病毒效价是未包封游离IFN的13倍,加入胞壁酰二肽(MDP10～100ng·mL21)后,增效100倍。脂质体包裹阿霉素(ADM)后可显著增加ADM的靶向性,85%～90%的药物在单核巨噬细胞系统释放,降低了ADM对心脏、骨髓毒性,动物试验表明ADM脂质体的毒性比游离ADM降低了50%～70%,抗肝癌活性却明显增高。有研究观察葡萄球菌肠毒素A(Staphylococcalentero-toxinA,SEA)脂质体对小鼠原位移植H22肝癌的治疗作用,并用酶联免疫法
5、(ELISA)法检测肝组织和血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)的水平;免疫组化染色法观察肿瘤组织肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的浸润情况。结果,与游离SEA比较,SEA脂质体能显著增加肿瘤组织TIL浸润和肝组织中TNF-α、IFN-γ水平,并对小鼠原位H22肝癌具有明显抑制作用,而游离SEA无此作用。1、2纳米粒纳米粒(Nanocapsules)是由高分子材料制成的10～1000nm的近似胶体的粒子,可经静脉给药,一般被单核巨噬细胞摄取,主要分布于肝脏。注射用米托蒽醌聚乳酸
6、缓释毫微粒在肝脏的分布明显高于米托蒽醌注射液,在其他器官的分布含量则低于注射剂,给药24h后药物在肝脏中的分布百分率保持在80%以上,说明该药不仅具有肝靶向性而且具有缓释性用吸附包裹法制备了PVP包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒,具有明显的肝靶向和缓释作用。以第二代蒽环类抗癌抗生素阿克拉霉素A(ACM)为模型药物,以氰基丙烯酸异丁酯(IBCA)为载体材料,制备出具肝靶向的阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒(ACM2IBC2NP)冻干针剂。静注后,对常位移植人肝癌模型裸鼠的抑瘤率86.84
7、%,肿瘤细胞增殖活性阳性率20.83%,体内外均显示明显的抗肝癌活性。通过小鼠常位移植肝癌H22后,分别给予不同剂量的米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球(DHAQ2PBCA2NS)和米托蒽醌(DHAQ)制剂,结果,DHAQ2PBCA2NS抑瘤率高于DHAQ约20%。恶性肿瘤细胞具有较强的吞噬能力,肿瘤组织血管的通透性较大,肿瘤血管壁对纳米粒有生物黏附性,所以静脉注射纳米粒易在肿瘤组织聚集。研究单硬脂酸甘油酯固体脂质纳米粒(MSLN)经鼠尾静脉注射后发现,MSLN具有肝靶向性。另有研究注射用阿克拉霉素
8、A(ACM)固体脂质纳米粒(ACM-SLN)在家兔体内的药动学,实验采用反向高效液相色谱(RP-HPLC)法同时测定家兔耳缘静脉注射注射用ACM-SLN和ACM注射剂后不同时间血浆中ACM的浓度。结果,注射用ACM-SLN的消除半衰期(t1/2β)与平均滞留时间(MRT)显著延长,浓度时间-曲线下面积(AUC)增高,消除率(CL)降低,提示前者更有利于增加药物与肝脏肿瘤组织的接触时间,从而提高ACM的抗肝癌作用。1、3乳剂乳剂的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。阿昔洛韦(Aciclo
