dna启动子甲基化在脾酪氨酸激酶syk肺癌表达中的影响

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1、学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：硒日期：o(》年r月工f日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密口

2、，在——年解密后适用本授权书。本论文属于不保密团。(请在以上方框内打“√”)作者签名：_掣日期：。7年r月纠日导师签名：丝吼，77年r月瑁天津医科大学硕士学位论文．^_‘一—J‘目lj吾研究现状、成果肺癌是我国乃至世界各地最常见的恶性肿瘤之一，也是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。随着近年来工业化和烟民数量的增多，其发病率在很多国家呈上升趋势。据统计，肺癌的总发病率占全部恶性肿瘤的20％，死亡率占全部恶性肿瘤的23．8％【l。21。近20年来，男性肺癌发病率增加了76％，女性肺癌发病率增加了135％，肺癌发病率每五年增加10％13j。目前对于肺癌的早期发现及诊断主要采取影像学手段，其治

3、疗主要以外科手术治疗和放化疗相结合的方法为主。近年来，通过基因诊断和治疗肺癌的研究在世界范围内已广泛展开。脾酪氨酸激酶(spleentyrosinekinase，Syk)基因由日本学者Taniguchi等t411991年从猪脾cDNA克隆出来，其编码蛋白是一种非受体型酪氨酸激酶，故被命名为脾酪氨酸激酶。人的Syk基因随后也被成功克隆，其定位于9号染色体q22区，与猪Syk基因有93％的氨基酸序列相同。Syk蛋白包含629个氨基酸，分子量为72kD。其中含有两个串联的SH2结构域一SH2(N)和SH2(C)以及一个体现酪氨酸激酶固有特性的激酶结构域(kinase)【5】。连接SH2结构域

4、和激酶结构域的氨基酸区域(interdomainB)含有许多酪氨酸残基，当这些酪氨酸残基被磷酸化后，能够充当多种蛋白如磷脂酶CY1(PLC．Y1)、Vav和Cbl等的锚定点(dockingsite)，而这些蛋白可能是Syk的作用底物。脾脏酪氨酸激酶Syk是一种非受体型的酪氨酸激酶，通常情况下位于细胞浆内【5】。由于转录过程中的选择性拼接，导致细胞内有2种Syk蛋白异构体存在，分别称为Syk(L)和Syk(S)即SykB[6J。SykB亚型(野生型)，比全长型Syk少了InterdomainB区域的23个氨基酸(Insert)。这23个氨基酸序列在鼠、兔、人和猪Syk中高度保守，在免疫受

5、体信号转导中有其独特作用，甚至对Syk的整体功能都有影nl向r7]。比如，在肥大细胞中，FcYRI激活Syk后的胞内信号转导比激活SykB后的效率更高，这与Syk和磷酸化免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine—basedactivationmotif,ITAM)的亲和力更大有关，Insert可能起到加强Syk和ITAM联系或稳定SH2和ITAM结合等作用【81。Syk在所有造血细胞中均有表达。后陆续发现，Syk在乳腺上皮细胞【9】、气天津医科大学硕士学位论文道上皮细胞【101、鼻成纤维细胞f111、血管内皮细胞【12】、神经样细胞【13】、肝细胞【14】、

6、黑色素细胞【15】及胰腺上皮细胞【16】等非造血细胞中也有广泛表达。一、Syk的主要生理功能1．抑制细胞分裂和增殖Syk有抑制细胞分裂和增殖的作用。Coopman等[91，发现Syk阳性的癌细胞在异常有丝分裂后生长受阻，结果胞质分裂失败。Zyss等【171研究提示Syk可能是一种对细胞分裂有负性调节作用的新的中心体激酶。2．对细胞因子分泌的影响syk与多种细胞因子分泌有关。Syk可显著抑制uPA的分泌，间接达到抑制肿瘤侵蚀的目的【掩】。GRO的分泌与Syk的表达呈负相关。提示GRO可作为syk抗侵袭作用的一个潜在指标【19】。syk表达与脂多糖(1ipopolysacharide，LP

7、S)诱导的趋化因子RANTES(regulated011activation,normalTcellexpressedandsecreted)产生量呈正相关。而RANTES的表达与晚期癌直接相关【20】。3．对细胞迁移的影响及抑制肿瘤细胞的成瘤能力Mahabeleshwar等【18】发现过表达野生型Svk能抑制Syk阴性表达的MDAMB．231细胞迁移；而将Syk特异的反义寡核苷酸转染入Syk阳性表达的MCF．7细胞，则大大增加其细胞迁移速度。