再生障碍性贫血机制的研究进展

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1、再生障碍性贫血机制的研究进展汤美雯(兰州大学第二临床医学院甘肃兰州730000)【中图分类号1R556.5【文献标识码1A【文章编号12095-1752(2012)17-0101-02再牛障碍性贫血(aplasticanemia,AA简称再障)是一种物理、化学、牛物或不明因素作用使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损，造成骨髓造血功能减低或衰竭的疾病。AA发病机理复杂，目前尚未完全明了，随着分子牛物学、免疫学及细胞遗传学技术的发展,人们对AA的病因及发病机制有了进一步的认识。对AA病理机制的深入研究有利于提高AA的诊疗水平。木文就近年来AA发病机制

2、的研究进展作一综述。1骨髓造血干细胞异常造血干细胞(Stemcell,SC)是能自我更新、有较强分化发育和再生能力、可以产牛各种类型血细胞的始祖细胞。近年来多有报道基质细胞可产牛SCF,IL-3,IL-11等重要的造血正调控因子，基质细胞可通过与造血细胞间的接触，直接刺激干、祖细胞的增殖与分化，或通过细胞外的基质来调节造血。因此再障的发病考虑系多能干细胞木身障碍及维持造血干细胞的基质细胞，单核细胞,T细胞等多数细胞间的细胞性，或液递性的功能障碍所致。Elena［1］等人研究发现CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞在大多数AA患者体内与正常相

3、比，显著减少。尹晓晓［2］等人通过流式细胞术检测AA患者治疗前后外周血中CD4+CD25+CDI27IOW调节性T细胞(Treg)的数量及叉头翼状螺旋转录因子(F0xP3)mRNA、NotchlmRNA的表达水平，实验证明，AA患者Treg细胞显著减少。不仅骨髓中的祖细胞总数减少，而且集落形成细胞及CD34细胞与正常相比也比较低。研究发现，AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低，骨髓祖细胞体外培养显示CFU-GM.BFU-E、CFU-E及CFU—GEMM测定均显著减少，体外对造血牛长因子(HGFs)反应差，免疫抑制治疗后恢复造血不完整，经同基因骨髓

4、移植成功后，正常造血功能很快恢复，表明再障发病机理主要是造血干细胞缺乏或异常［3］2免疫系统异常大量体外实验证明，再障患者T淋巴细胞（主要是CD8T细胞亚群）与造血功能衰竭密切相关。在急性再障，T淋巴细胞常被激活，可抑制自身及异体祖细胞集落形成［4］。正常人T细胞的TCR重排是随机的，再障患者的TCR总有Vβ亚家族转录本呈强单克隆扩增，AA患者中有些患者Vβ6、Vβ14-Vβ16>Vβ21>Vβ23>Vβ24表达率增高,表明多种异常扩增的寡克隆T淋巴细胞参与AA的免疫学发病［5

5、、6］・T细胞激活过程本身存在精细调节，CD4+和CD8+细胞根据主要分泌的细胞因子不同分为Thl和Tel细胞，（分泌I型因子IFN-γ和IL-2）和Th2、Tc2细胞（分泌II型因子IL-10和IL-4）o两型细胞通过各自分泌的细胞因子互相抑制。AA患者Th和Tc细胞都向I型细胞极化，CD4+细胞上的TLRs触发细胞因子尤其是IFN-γfi

6、激活，并口主要是Tel细胞增多，释放人量TNF-α,最终导致干细胞凋亡［7］。调节性T细胞对免疫反应具有抑制效用，在体外增值能力低，在免疫病理、移植耐受、直至自身免疫反应和维持机体免疫平衡方面都有一定作用［门。在正常人外周血和脾脏中的CD4+T细胞约有5%・10%的细胞维持高表达IL-2受体α链（CD25）,而被称为CD4+CD25+T细胞亚群。这类细胞具有独特免疫调节作用的一种专职抑制细胞被称为CD4+CD25+调节性T细胞。CD4+CD25+调节性T细胞具有免疫无反应性和免疫抑制性两大功能。最近研究认为获得性AA发病机

7、制主要是免疫功能失衡，AA与其他自身免疫病一样存在CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞缺陷，导致「细胞T・bet蛋白增高，γ-IFN产生增加及干细胞破坏。［4］3细胞凋亡与再障死亡受体Fas(CD95)是人体多种细胞表面的一种跨膜糖蛋白，是TNF受体家族成员之1。Fas主要表达于活化淋巴细胞、单核细胞等。Fas配体(FasL)细胞表面的一种II型跨膜糖蛋白，属于TNF家族°FasL只表达于活化T淋巴细胞。Fas/FasL是启动细胞凋亡的一条非常'重要途径，通过激活caspase蛋白酶引起细胞凋亡。Fas和FasL介导细胞凋亡必须

8、具备3个条件：⑴细胞表达足够密度的Fas受体；⑵高密度的Fas与FasL结合并以多聚体形式连接；⑶细胞关闭抗凋亡程序而成为凋亡敏感细胞。