再生障碍性贫血的发病机制与临床治疗的研究进展

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1、再生障碍性贫血的发病机制与临床治疗的研究进展　　自1898年Paul首次报道再生障碍性贫血（再障）以来，人们经过100余年探索，已逐步加深了对该病发病机理的认识。目前认为，再障（aplasticanemia,AA）是一种骨髓造血的功能过度抑制性疾病，其病理机制呈高度异质性，不同的患者有不同的发病机制。多年来热点一直在造血干细胞、微环境及免疫系统上。从长远看，对再障患者的治疗应根据其不同的病理机制分型选择不同的治疗方案。现就近年来关于再障发病机制及临床治疗研究进展简述如下。1  AA与造血干细胞增殖缺陷　　近年

2、来国内外学者研究认为造血干细胞增殖缺陷是再障的主要致病因素。贾志凌等通过对138例AA病人发病机制的实验研究发现，11例为造血干细胞缺损所致，加之干细胞缺损伴细胞免疫异常及造血干细胞缺损伴体液免疫异常者18例，干细胞缺损占93.5%，而造血微环境异常者仅6.67%.Novitz等通过对16例AA病人及7例正常志愿者的骨髓基质细胞长期培养及应用免疫磁珠法分离CD34阳性细胞的研究发现,AA病人的骨髓基质机制的研究已获突破性发展。近年来研究发现细胞免疫紊乱参与再障的发病，认为再障患者外周血T细胞亚群失衡，且异常激

3、活的CD8细胞能抑制造血，具作用与其直接损害造血干细胞及CD8介导的造血因子失调有关。　　2.1 AA与活化的细胞毒性T细胞有关 AA骨髓造血功能衰竭主要与活化的细胞毒T细胞（CTL）有关，CTL的活化与增殖主要局限于骨髓之靶器官。AA活化的CTL体外表现出明显的造血抑制活性，可分泌多种造血负调控因子，如畸变的干扰素（aberrantINF-α），肿瘤坏死因子α、β（TNF-α、β）及淋巴毒素α（LT-α）等，其中以INF-α及INF-α体外造血抑制效应最为显著。INF-α及INF-α体内外造血抑制作用可能是

4、通过以下诸多途径进行的。　　2.1.1 INF-α上调多种细胞受体（如IL-2R）的表达，导致多克隆T细胞扩增；T细胞功能失调，激活的T细胞分泌过量的IL-2造血调控因子，另外Th细胞产生的IL-2R存在于多种造血细胞的表面，是IL-2发挥生物作用的物质基础，因而导致骨髓造血抑制。有文献报道，CAA患者血清白介素2受体（sIL-2R）无明显异常，不能确定Sil-2R在CAA中是否发挥其造血抑制作用；而SAA患者血清中sIL-2R水平明显高于正常，可以确定sIL-2R在SAA发挥了造血抑制作用。国内文献报道，体

5、外实验证明环孢素A能抑制激活的淋巴细胞分泌IL-2，阻断sIL-2R的诱导作用，血清sIL-2R增高明显者，选用免疫抑制剂环孢素A能取得满意效果，如SAA。　　2.1.2 AA患者体内高水平的INF-γ及TNF-α可诱导其CD34+细胞上Fas抗原的表达增加，通过Fas抗原配体来启动凋亡过程，凋亡过程一旦启动，既使去除始动的因素，仍可继续发生。这意味着预防造血细胞凋亡更重要。推测再障患者淋巴细胞通过直接接触或分泌某些可溶性因子介导骨髓细胞凋亡。有实验研究表明，此过程中的造血抑制活性存在于血清中的IgG片段中，

6、即血清存在的抑制性物质为IgG。患者血清IgG片段促进凋的机制尚不清楚。通过双色流式细胞仪分析，证实了患者血清IgG可特殊性吸附于正常人CD34+细胞表面，因此推测其促进CD34+细胞凋亡的作用可能与促进细胞表面分子交联，进而转导凋亡信号有关。一般认为细胞凋亡是一种基因指导下的程序性死亡，用抗凋亡基因（如bcl-2）干预造血干细胞凋亡的过程可能开辟造血衰竭基因治疗的新篇章。另外刘红等报道，2例重型再生障碍性贫血患者血清IgG片段均可加速CD34+细胞凋亡的作用，使用甲基泼尼松龙治疗，结果显示患者血清IgG片段

7、的造血抑制作用与促进CD34+细胞凋亡的作用消失，提示甲基泼尼龙可能是治疗此类患者的最佳选择。　　2.1.3 INF-γ还能强烈诱导某些细胞内基因（如——氧化氮合成酶基因）表达，通过促进一氧化氮合成及释放来发挥其造血抑制作用。　　此外，AA活化的CTL体内可通过细胞间直接作用来杀伤其造血细胞。　　2.2 AA与多种细胞因子分泌紊乱　　2.2.1 AA与G-CSF 关于再障患者体内G-CSF水平报道不一。有实验研究表现，再障患者体内缺乏G-CSF。相关分析实现G-CSF与CD4亚群及CD4/CD8呈正相关，而与

8、INFα呈负相关。而在SAA患者中，G-CSF的作用较为明确。临床研究表明，免疫抑制剂佐以造血细胞因子（包括G-CSFakGM-CSF、Epo等）治疗，可以有效地提高SAA的疗效。是否与SAA患者体内缺乏造血细胞因子有关？其机制至今不甚明确。有实验研究表明，患者血清中造血细胞因子的水平能与SAA-I的发病机制有关，血清中G-CSF正常的SAA-I患者有可能是由于某种原因损伤微环境为主，而造血干细胞末