小儿再生障碍性贫血发病机制的研究进展

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1、小儿再生障碍性贫血发病机制的研究进展【关键词】再生障碍性贫血;儿童;发病机制再生障碍性贫血(aplasticanemia,AA)是一组由化学、物理、生物因素及不明原因引起的骨髓造血干细胞及造血微环境损害,骨髓造血衰竭及血中全血细胞减少的疾病。亚洲国家AA发病率为(3.9～5.0)/106，明显高于欧美国家的(2.0～2.7)/106[1]。多数学者认为AA发病与机体免疫功能的紊乱、造血干/祖细胞的内在增殖或分化缺陷和造血微环境的系统异常等有关。本文就近几年有关小儿AA发病机制的研究进展作一综述。　　1基因水平异常　　

2、1.1人类白细胞抗原(HLA)DR频率异常多项研究表明成人AA患者HLADR2出现频率高于正常人;HLADRB1*1501频率增高尤其显著，是AA患者HLADR2占优势的最主要因素。不过Fuhrer等[2]在对181名AA患者的研究中表明儿童SAA与HLAB14阳性相关(P=0.0039)，而与HLADR2无相关。在一项对103名日本AA儿童的研究中，同样未发现患儿HLADR15频率存在有意义的增高[3]。这些均提示儿童与成人HLA类型AA易感性可能存在差异。但最近一项研究则报道HLADRB1*150

3、1出现频率与成人和儿童AA均有显著相关[4]。　　1.2免疫调节因子基因多态性肿瘤坏死因子α(TNFα)与γ干扰素(IFNγ)是人体内重要的免疫调节因子，根据TNFα基因启动子308位点碱基替换的多态性，将其分为TNF1(-308G)和TNF2(-308A)两类;编码IFN基因的VNDR(variablenumberofdinucleotide)定位于IFNγ基因第一内含子1349位点上。已有研究报道VNDR基因多态性与儿童AA的发生显著相关。Gidvani等[5]采用PCRRFLP方法检测73例获得性A

4、A患者6种不同细胞因子基因单核苷酸多态性，发现TNFα及IFNγ高产率型基因频率较正常数据显著增高，此研究进一步证明TNFα和IFNγVNDR基因的多态性与AA遗传易感性有关。　　1.3端粒酶基因突变端粒酶决定的端粒长短与很多疾病的发生密切相关，并且端粒长度随着分裂次数的增多而逐渐缩短。端粒过短将导致其增殖能力衰竭、异常免疫攻击耐受性降低及其染色体不稳定性增加。TERC是编码端粒酶RNA的基因，正常人有同样的TERC基因。研究发现AA的发病与端粒酶基因突变有关，但是在Field等[6]及Liang等[7]的研

5、究中，均未发现AA患儿存在有意义的TERC基因突变。这表明成人与儿童AA发病机制可能存在差异，关于端粒酶基因突变与小儿AA的关系尚有待进一步研究。　　2天然免疫异常　　Toll样蛋白受体(Tolllikereceptor,TLR)主要分布在单核细胞、淋巴细胞及树突细胞等，它能识别脂蛋白抗原，参与天然免疫反应。TLR能特异的与其配体结合，通过NFκB途径或经由其它通路导致细胞凋亡。与正常人比较，AA患者CD4+细胞的TLR基因上调[8]。国外学者曾报道AA患者体内自然杀伤(NK)细胞不但数量持续性地增加，活性也有所

6、增加，并且数量会随着造血恢复和疾病的复发而有所改变。NKT细胞是淋巴细胞的一个亚类，表达恒定的T细胞受体，包括Vα24JαQ和常见的NK细胞表面标记，NKT缺陷与多种人类自身免疫性疾病有关。NKT细胞可以抑制T细胞向Th1细胞的分化。已有研究表明AA患者体内的NKT细胞明显减少，它们的缺陷可能在AA的局部免疫破坏中起到一定的作用。PRFI基因编码穿孔素，后者主要表达于细胞毒性T细胞(CTL)和NK细胞，通过非Fas机制杀伤靶细胞。国外学者最近报道AA患者存在PRF1基因突变[9]。存在PRF1基因突变的AA患者，其活

7、化的CTL和NK细胞胞质内穿孔素蛋白水平明显减低甚至缺失，溶细胞作用也明显减弱，对抗原提呈细胞杀伤力下降。该基因突变使得抗原刺激持续存在，进而导致CTL不断增殖和活化。虽然目前针对小儿AA天然免疫异常方面的研究鲜有报道，但是以上研究提示天然免疫异常在AA的发病过程中发挥一定的作用。　　3细胞免疫异常　　国内外学者对AA患者细胞免疫异常方面的研究较为深入，众多研究表明CTL所介导的免疫异常是AA患者骨髓衰竭的主要环节，强化免疫抑制治疗对AA的显著疗效也成为其有力的证明。　　3.1T细胞及其亚群数量和表型的异常正常生理状

8、态下，CD4+、CD8+T细胞对维持机体的免疫平衡起重要作用。CD4+T细胞根据其调节功能不同分为辅助T细胞(Th)和抑制性T细胞(Ts);CD8+T细胞根据其分泌的细胞因子谱分为Tc1和Tc2。有学者对AA患儿与正常儿童外周血淋巴细胞表型进行对照分析，发现AA患儿CD4+细胞减少，CD8+细胞显著升高，CD4+/CD8+比值减小;Th1和Tc