小儿血管瘤发病机制的研究进展

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1、小儿血管瘤发病机制的研究进展赵小艳（山西省儿童医院，太原030001）血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤之一，是一种以血管内皮细胞增殖为特征的真性肿瘤。发病率为1%～2%，女多于男(约3∶1)，有种族差异，且在早产儿中，低出生体重是其发病的危险因素[1]。小儿血管瘤具有独特的生命周期，临床上通常分为三期：增生期、静止期和消退期。多表现为出生后2～4周被家长发现肿物，4周～1年内快速生长，1年后停止生长并逐渐缩小直至完全或基本消退。目前，小儿血管瘤的具体发病机制尚不完全清楚，本文就近年来血管瘤增殖及退化演变机制的研究作一综述。1血管内皮细胞血管内皮细胞过度增生是血管瘤最具特征性的病理改变。体外

2、实验证实，血管瘤超微结构中内皮细胞基底膜呈多层结构，说明内皮细胞增殖、合成、分泌功能十分活跃[2]。处于增生期的血管瘤内皮细胞呈幼稚状态，具有极强的增殖能力，代谢活跃，表现为血管瘤的快速进行性生长。随着血管内皮细胞成熟，其增殖能力减弱，血管瘤进入静止期和消退期。糖蛋白CD31和vWF因子(vonWillebrandfactor)为成熟的内皮细胞特异性的表型，二者在增生期血管瘤内皮细胞表达明显低于消退期，说明增生期血管内皮细胞尚未发育成熟，因而增殖能力强，表现为血管瘤快速增长。另外，研究发现，血管瘤内皮细胞凋亡在增生期持续低水平，而消退期其数目可达增生期的5倍多。表明：患儿2岁以后高水平的

3、细胞凋亡可以抵消细胞的增殖，这即是血管瘤开始消退的标志。也有学者认为血管瘤的自发性消退正是细胞凋亡的结果[3]。1.1内皮祖细胞有学者认为，血管瘤中内皮细胞团均来自同一个“祖细胞”的克隆；且认为当内皮祖细胞的前体细胞有缺陷时，可通过某个基因突变导致一个或多个控制内皮细胞生长的基因失调，从而引发内皮细胞克隆性增殖；而另有学者认为，内皮祖细胞可能来源于胎盘组织，在妊娠和胎儿分娩的过程中，内皮祖细胞嵌入到胎儿组织从而引起新生儿血管瘤，或通过诱导血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，生成其他的血管生成因子和降解基底膜并侵袭到周围组织中去，从

4、而促进胚胎内皮细胞激活并引起连锁反应，直至生成血管瘤。1.2肥大细胞研究表明，肥大细胞在血管瘤增生期、静止期、消退期表达均增多，但在退化期数目最多[4]。故认为肥大细胞在退化期能抑制血管瘤生长、促进其消退，这可能与肥大细胞释放干扰素、转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-β1等血管抑制因子和凋亡相关蛋白有关。由此推断肥大细胞在血管瘤发生、增生和消退中的作用可能具有双重性，其作用由其释放的血管增殖和退化相关因子相互拮抗，从而决定其最终所表现的生物学效应。2细胞因子及其信号转导途径2.1细胞增殖相关因子对血管瘤增生过程起促进作用的细胞因子主要有：血管内皮生

5、长因子VEGF、酸性成纤维母细胞生长因子(aFGF)、碱性成纤维母细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-α、β(TGF-α、β)、环氧化酶(COX)、血管增生素和血小板衍生内皮生长因子(PDECGF)等。2.1.1VEGF是目前认为最直接参与诱导肿瘤血管形成的因子之一，是一种糖基化分泌性多肽因子，属于血小板源性生长因子(PDGF)家族。又称血管通透因(VPF)。相对分子质量约为48000，其生物学功能主要为：①促进血管内皮细胞的增殖；②增加血管的通透性；③促进血管支持物的生成；④抑制肿瘤细胞的凋亡。目前已发现内皮细胞表面有VEGF受体。体外实验表明：VEGFmRNA在血管瘤增殖期高表达

6、，考虑VEGF可能在增殖期通过其促有丝分裂活动而刺激内皮细胞增殖。且VEGF的促有丝分裂活动只对内皮细胞增殖有意义，而不能影响血管平滑肌细胞[4]。此外，有研究表明VEGF可通过产生内皮一氧化氮合酶，增加一氧化氮而引起血管扩张。并通过与其受体结合改变血管内皮细胞基因表达方式，促进基质金属蛋白酶的合成，综合调节血管生成[5]。2.1.2bFGF又称肝素结合生长因子(HBGF)，广泛分布在血管内皮和腺体平滑肌。在胚胎发生过程中，bFGF能诱导中胚层的形成。有实验通过原位杂交方法证实bFGFmRNA在血管瘤增殖期大量表达，而在退化期表达甚少[4]。并证实bFGF除了作为有丝分裂原刺激血管内皮细

7、胞分裂增生外，还能促进其迁移，进入细胞外基质形成毛细血管样管状结构。也可在进入细胞外基质前释放蛋白酶原激活剂和胶原酶降解基底膜。2.1.3TGF最初由肿瘤细胞分离出来并证明可诱发小鼠纤维母细胞向其它细胞类型转化而得名，有TGF-α和TGF-β两型。其中TGF-β在血管形成中发挥不同的作用。通过给新生小鼠体内注射TGF-β发现其可以诱导肉芽组织新生血管产生和胶原形成，其机制可能是TGF-β通过趋化作用吸引单核细胞向注射部位游走并释放T